Bergmann, Juri, Mueller, Miryam, Baumann, Niklas, Reichert, Manuel, Heneweer, Carola, Bolik, Julia, Luecke, Karsten, Gruber, Sabine, Carambia, Antonella, Boretius, Susanne, Leuschner, Ivo, Becker, Thomas, Rabe, Bjoern, Herkel, Johannes ORCID: 0000-0001-9055-9999, Wunderlich, F. Thomas, Mittruecker, Hans-Willi, Rose-John, Stefan ORCID: 0000-0002-7519-3279 and Schmidt-Arras, Dirk ORCID: 0000-0002-1072-7495 (2017). IL-6 Trans-Signaling Is Essential for the Development of Hepatocellular Carcinoma in Mice. Hepatology, 65 (1). S. 89 - 104. HOBOKEN: WILEY. ISSN 1527-3350
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Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most frequent tumors worldwide with rising incidence. The inflammatory cytokine, interleukin-6 (IL-6), is a critical mediator of HCC development. It can signal through two distinct pathways: the IL-6 classic and the IL-6 trans-signaling pathway. Whereas IL-6 classic signaling is important for innate and acquired immunity, IL-6 trans-signaling has been linked to accelerated liver regeneration and several chronic inflammatory pathologies. However, its implication in liver tumorigenesis has not been addressed yet. Here, we show that IL-6 trans-signaling, but not IL-6 classic signaling, is essential to promote hepatocellular carcinogenesis by two mechanisms: First, it prevents DNA-damage-induced hepatocyte apoptosis through suppression of p53 and enhances beta-catenin activation and tumor proliferation. Second, IL-6 trans-signaling directly induces endothelial cell proliferation to promote tumor angiogenesis. Consequently, soluble gp130 fused to Fc transgenic mice lacking IL-6 trans-signaling are largely protected from tumor formation in a diethylnitrosamine/3,3',5,5'-tetrachloro-1,4-bis(pyridyloxy) benzene model of HCC. Conclusion: IL-6 trans-signaling, and not IL-6 classic signaling, is mandatory for development of hepatocellular carcinogenesis. Therefore, specific inhibition of IL-6 trans-signaling, rather than total inhibition of IL-6 signaling, is sufficient to blunt tumor initiation and impair tumor progression without compromising IL-6 classic signaling-driven protective immune responses.
Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Creators: |
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URN: | urn:nbn:de:hbz:38-243437 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1002/hep.28874 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Journal or Publication Title: | Hepatology | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Volume: | 65 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number: | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Page Range: | S. 89 - 104 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Date: | 2017 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Publisher: | WILEY | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Place of Publication: | HOBOKEN | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 1527-3350 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Uncontrolled Keywords: |
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Refereed: | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/24343 |
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