Mesirca, Pietro ORCID: 0000-0002-9538-3096, Alig, Jacqueline, Torrente, Angelo G., Mueller, Jana Christina, Marger, Laurine, Rollin, Anne, Marquilly, Claire, Vincent, Anne ORCID: 0000-0002-4743-2068, Dubel, Stefan, Bidaud, Isabelle, Fernandez, Anne, Seniuk, Anika, Engeland, Birgit, Singh, Jasmin, Miquerol, Lucile, Ehmke, Heimo, Eschenhagen, Thomas, Nargeot, Joel ORCID: 0000-0003-2893-5636, Wickman, Kevin ORCID: 0000-0002-5179-9540, Isbrandt, Dirk and Mangoni, Matteo E. (2014). Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of 'funny' (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation. Nat. Commun., 5. LONDON: NATURE PUBLISHING GROUP. ISSN 2041-1723
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The mechanisms underlying cardiac automaticity are still incompletely understood and controversial. Here we report the complete conditional and time-controlled silencing of the 'funny' current (If) by expression of a dominant-negative, non-conductive HCN4-channel subunit (hHCN4-AYA). Heart-specific I-f silencing caused altered [Ca2+](i) release and Ca2+ handling in the sinoatrial node, impaired pacemaker activity and symptoms reminiscent of severe human disease of pacemaking. The effects of I-f silencing critically depended on the activity of the autonomic nervous system. We were able to rescue the failure of impulse generation and conduction by additional genetic deletion of cardiac muscarinic G-protein-activated (GIRK4) channels in I-f-deficient mice without impairing heartbeat regulation. Our study establishes the role of f-channels in cardiac automaticity and indicates that arrhythmia related to HCN loss-of-function may be managed by pharmacological or genetic inhibition of GIRK4 channels, thus offering a new therapeutic strategy for the treatment of heart rhythm diseases.
Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Creators: |
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URN: | urn:nbn:de:hbz:38-432567 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1038/ncomms5664 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Journal or Publication Title: | Nat. Commun. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Volume: | 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Date: | 2014 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Publisher: | NATURE PUBLISHING GROUP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Place of Publication: | LONDON | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 2041-1723 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Uncontrolled Keywords: |
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URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/43256 |
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