Hoyer, K., Hablesreiter, R., Inoue, Y., Yoshida, K., Briest, F., Christen, F., Kakiuchi, N., Yoshizato, T., Shiozawa, Y., Shiraishi, Y., Striefler, J. K., Bischoff, S., Lohneis, P., Putter, H., Blau, O., Keilholz, U., Bullinger, L., Pelzer, U., Hummel, M., Riess, H., Ogawa, S., Sinn, M. and Damm, F. (2021). A genetically defined signature of responsiveness to erlotinib in early-stage pancreatic cancer patients: Results from the CONKO-005 trial. EBioMedicine, 66. AMSTERDAM: ELSEVIER. ISSN 2352-3964
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Background: high recurrence rates of up to 75% within 2 years in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients resected for cure indicate a high medical need for clinical prediction tools and patient specific treat-ment approaches. Addition of the EGFR inhibitor erlotinib to adjuvant chemotherapy failed to improve out-come but its efficacy in some patients warrants predictors of responsiveness. Patients and Methods: we analysed tumour samples from 293 R0-resected patients from the randomized, multicentre phase III CONKO-005 trial (gemcitabine +/- erlotinib) with targeted sequencing, copy number, and RNA expression analyses. Findings: a total of 1086 mutations and 4157 copy-number aberrations (CNAs) with a mean of 17.9 /tumour were identified. Main pathways affected by genetic aberrations were the MAPK-pathway (99%), cell cycle control (92%), TGFb signalling (77%), chromatin remodelling (71%), and the PI3K/AKT pathway (65%). Based on genetic signatures extracted with non-negative matrix factorization we could define five patient clusters, which differed in mutation patterns, gene expression profiles, and survival. In multivariable Cox regression analysis, SMAD4 aberrations were identified as a negative prognostic marker in the gemcitabine arm, an effect that was counteracted when treated with erlotinib (DFS: HR=1.59, p = 0.016, and OS: HR = 1.67, p = 0.014). Integration of differential gene expression analysis established SMAD4 alterations with low MAPK9 expression (n = 91) as a predictive biomarker for longer DFS (HR=0.49; test for interaction, p = 0.02) and OS (HR = 0.32; test for interaction, p = 0.001). Interpretation: this study identified five biologically distinct patient clusters with different actionable lesions and unravelled a previously unappreciated association of SMAD4 alteration status with erlotinib effective-ness. Confirmatory studies and mechanistic experiments are warranted to challenge the hypothesis that SMAD4 status might guide addition of erlotinib treatment in early-stage PDAC patients. (C) 2021 The Author(s). Published by Elsevier B.V.
Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Creators: |
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URN: | urn:nbn:de:hbz:38-602400 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1016/j.ebiom.2021.103327 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Journal or Publication Title: | EBioMedicine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Volume: | 66 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Date: | 2021 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Publisher: | ELSEVIER | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Place of Publication: | AMSTERDAM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 2352-3964 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Uncontrolled Keywords: |
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URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/60240 |
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