Abstract
Maternal obesity predisposes offspring to metabolic diseases. The adverse maternal health effects secondary to high-fat-diet (HFD) consumption, such as adiposity and insulin resistance, are considered pivotal contributors to such developmental programming. Here, we show that the non-nutritive sensory component of HFD, beyond its hypercaloric, obesogenic component, is sufficient to alter life-long metabolic health. To dissociate the nutritive caloric components from non-nutritive sensory components of HFD, we designed a bacon-flavored diet isonutritional to low-fat normal chow diet but enriched with fat-related odors similar to the commonly used pork-lard-based HFD. Adult offspring exposed to fat-related odors during development display increased weight gain, adiposity and insulin resistance in response to HFD-feeding independently of maternal adiposity, weight gain, insulin resistance, or changes in the milk and blood lipidome. Mechanistically, developmental exposure to fat-related odors primes the mesolimbic dopaminergic circuits and the AgRP hunger neurons towards responses that phenocopy those of HFD-fed adult mice. Using in vivo fiber photometry recordings, we show that developmental exposure to fat-related odors primes a desensitization of AgRP neurons to ghrelin and dietary-fat that precede HFD feeding and its metabolic consequences. AgRP neurons of mice exposed to fat odors during early-life fail to adjust their responses to the calorie content of the food. Further, developmental exposure to fat-related odors or neonatal optogenetics activation of sensory circuits uncoupled from calorie intake is not sufficient to exacerbate obesity, revealing that early life is a critical period for the associative learning between the nutritional and sensory food components. Collectively, we report a novel pivotal mechanism by which maternal diet programs obesity by revealing that fat-related sensory cues during development act as instructive signals to prime central responses to food cues, whole-body metabolism, and obesity.

Abstrakt
Mütterliche Fettleibigkeit prädisponiert Nachkommen für Stoffwechselerkrankungen. Die nachteiligen gesundheitlichen Auswirkungen der Mutter, die durch den Konsum einer fettreichen Ernährung (HFD) verursacht werden, wie Adipositas und Insulinresistenz, gelten als entscheidende Faktoren für eine solche entwicklungsbedingte Programmierung. Hier zeigen wir, dass die nicht-nutritiven sensorischen Komponenten einer HFD – über ihre hyperkalorische, adipogene Komponente hinaus – ausreichen, um die lebenslange metabolische Gesundheit zu verändern.
Um die kalorischen Nährstoffkomponenten von den nicht-nutritiven sensorischen Komponenten der HFD zu trennen, haben wir eine Speck-aromatisierte Diät entwickelt, die isonutritional zur fettarmen Standarddiät ist, jedoch mit fettbezogenen Gerüchen angereichert wurde, die der häufig verwendeten schweineschmalzbasierten HFD ähneln. Erwachsene Nachkommen, die während der Entwicklung fettbezogenen Gerüchen ausgesetzt waren, zeigen eine erhöhte Gewichtszunahme, Adipositas und Insulinresistenz als Reaktion auf eine HFD-Ernährung – unabhängig von der mütterlichen Adipositas, Gewichtszunahme, Insulinresistenz oder Veränderungen im Lipidom von Milch und Blut.
Mechanistisch führt die Entwicklungs-Exposition gegenüber fettbezogenen Gerüchen dazu, dass mesolimbische dopaminerge Schaltkreise und AgRP-Hungerneuronen auf eine Weise programmiert werden, die denen von HFD-gefütterten erwachsenen Mäusen ähnelt. Mithilfe von in vivo-Faser-Photometrieaufnahmen zeigen wir, dass die Entwicklungs-Exposition gegenüber fettbezogenen Gerüchen eine Desensibilisierung der AgRP-Neuronen gegenüber Ghrelin und Nahrungsfett hervorruft, die der HFD-Fütterung und ihren metabolischen Konsequenzen vorausgeht. AgRP-Neuronen von Mäusen, die in der frühen Lebensphase fettigen Gerüchen ausgesetzt waren, passen ihre Reaktionen auf den Kaloriengehalt der Nahrung nicht mehr adäquat an.
Darüber hinaus ist die Entwicklungs-Exposition gegenüber fettbezogenen Gerüchen oder die neonatale optogenetische Aktivierung sensorischer Schaltkreise, die von der Kalorienaufnahme entkoppelt ist, allein nicht ausreichend, um Fettleibigkeit zu verstärken. Dies zeigt, dass die frühe Lebensphase eine kritische Periode für das assoziative Lernen zwischen den ernährungsphysiologischen und sensorischen Komponenten von Nahrung darstellt.
Insgesamt identifizieren wir einen neuartigen, zentralen Mechanismus, durch den die mütterliche Ernährung Fettleibigkeit programmiert, indem wir zeigen, dass fettbezogene sensorische Reize während der Entwicklung als instruktive Signale wirken, die zentrale Reaktionen auf Nahrungsreize, den gesamten Stoffwechsel und Fettleibigkeit prägen.