Universität zu Köln

Genetische und zelluläre Analyse der Pathogenese des psoriasiformen Phänotyps im CD18 hypomorphen Mausmodell

Keß, Daniel (2004) Genetische und zelluläre Analyse der Pathogenese des psoriasiformen Phänotyps im CD18 hypomorphen Mausmodell. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    Bei CD18 hypomorphen PL/J-Mäusen mit einer Reduktion der CD18- (beta2-Integrin-) Expression auf 2 � 16 % der Wildtypmenge kommt es zum Auftreten einer psoriasiformen Hauterkrankung. Aufgrund ihrer Ähnlichkeit zur Psoriasis vulgaris könnte das CD18 hypomorphe PL/J-Mausmodell auch zur Aufklärung der pathogenetischen Vorgänge beim Menschen beitragen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss der verminderten CD18-Genexpression auf die T-Zellfunktion und ihr Beitrag zu der Pathogenese dieser Dermatitis untersucht. Immunhistologische Färbungen zeigten, dass die Anzahl an CD4+ und CD8+ T-Zellen in der Haut betroffener CD18 hypomorpher Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Tieren signifikant erhöht ist. CD4+ T-Zellen aus die Haut dränierenden Lymphknoten waren aktiviert und produzierten vermehrt die Th1-Schlüsselzytokine IFN-gamma, IL-2 und IL-12. Die Depletion von CD4+, nicht aber von CD8+ T-Zellen, führte zu einer vollständigen Abheilung der psoriasiformen Dermatitis. Dies deutet auf eine zentrale Rolle der CD4+ T-Zellen bei der Pathogenese dieser Erkrankung hin, die unabhängig von CD8+ T-Zellen ist. Im Gegensatz zu CD18 hypomorphen PL/J-Mäusen entwickelten CD18-Nullmutanten desselben Stammes keinen psoriasiformen Phänotyp. Dies ist zum Teil durch das Fehlen der T-Zellauswanderung aus Blutgefäßen der Haut zu erklären. Eine allergische Kontaktdermatitis konnte bei CD18 hypomorphen und Wildtyp-Mäusen, aber nicht bei CD18-Nullmutanten ausgelöst werden. Daher reicht eine CD18-Genexpression von 2 - 16 % zur T-Zellauswanderung aus, die letztendlich zum entzündlichen Phänotyp CD18 hypomorpher PL/J-Mäuse führt. Durch Rückkreuzung zwischen dem für die psoriasiforme Dermatitis suszeptiblen PL/J- und dem resistenten C57BL/6J-Stamm und anschließende Kopplungsanalysen konnten außerdem Chromosomenabschnitte mit Genen identifiziert werden, die zusätzlich zur hypomorphen CD18-Mutation für die Manifestation der Hauterkrankung verantwortlich sind. Genorte auf den Chromosomen 10 und 6 zeigten Kopplung und Bereiche auf den Chromosomen 1, 4 und 18 mögliche Kopplung mit dem psoriasiformen Phänotyp. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die pathogene Beteiligung der CD4+ T-Zellen an der psoriasiformen Dermatitis CD18 hypomorpher PL/J-Mäuse von einem Gendosiseffekt mit einer verminderten Expression des CD18-Proteins abhängt. Die weitere Auklärung der Pathogenese und die Identifizierung mit der Erkrankung assoziierter Gene in diesem Mausmodell könnten generell zum besseren Verständnis polygener entzündlicher Erkrankungen des Menschen beitragen.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    A CD18 hypomorphic polygenic PL/J mouse model with severe reduction of CD18 (beta2 integrin) to 2 - 16 % of the wild-type results in the development of a psoriasiform skin disease. Resembling human psoriasis it might contribute in elucidating the mechanisms taking place in the human disease. In this study the influence of reduced CD18 gene expression on T cell function and its contribution to the pathogenesis of the psoriasiform dermatitis were analysed. On immunohistochemistry CD4+ and CD8+ T cells were significantly increased in the skin of affected CD18 hypomorphic compared to wild-type mice. CD4+ T cells from skin draining lymph nodes were activated and produced increased amounts of Th1 key cytokines IFN-gamma, IL-2 and IL-12. Depletion of CD4+ T cells, but not of CD8+ T cells, resulted in a complete resolution of the severe psoriasiform dermatitis indicating a central role of CD4+ T cells in the pathogenesis of the disease, which is independent of CD8+ T cells. In contrast to the CD18 hypomorphic PL/J mice, CD18 null mutants of the same strain did not develop psoriasiform dermatitis. This is in part due to a lack of T cell emigration from blood vessels of the skin, as after oxazalone challenge, allergic contact dermatitis could be induced in CD18 hypomorphic and wild-type mice but not in CD18 null mutants. Hence, 2 - 16 % of CD18 gene expression is obviously sufficient for T cell emigration, finally driving an inflammatory phenotype in CD18 hypomorphic PL/J mice. Linkage analysis of a backcross between PL/J mice susceptible for the psoriasiform dermatitis and resistant C57BL/6J mice led to the identification of chromosomal regions harbouring genes apart from the hypomorphic CD18 mutation responsible for the manifestation of the skin disease. Gene loci on chromosomes 10 and 6 show linkage and loci on chromosomes 1, 4 and 18 suggestive linkage for the psoriasiform phenotype. These results suggest that the pathogenic involvement of CD4+ T cells in the psoriasiform dermatitis of CD18 hypomorphic PL/J mice depends on a gene dose effect with reduced expression of the CD18 protein. By further elucidating the pathogenesis and by identifying genes associated with the disease this mouse model may have general relevance to polygenic human inflammatory diseases.English
    Creators:
    CreatorsEmail
    Keß, Danieldaniel.kess@medizin.uni-ulm.de
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-12719
    Subjects: Life sciences
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    Adhäsionsmoleküle , Kopplungsanalyse , Psoriasis , Haut , T-ZellenGerman
    Adhesion Molecules , Linkage Analysis , Psoriasis , Skin , T CellsEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Keine Angabe
    Language: German
    Date: 2004
    Date Type: Completion
    Date of oral exam: 05 July 2004
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 03 Nov 2004 15:40:41
    Referee
    NameAcademic Title
    Nischt, RoswithaPD Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/1271

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