Universität zu Köln

The role of inflammatory mediators in the development of insulin resistance and hepatocellular carcinoma

Ströhle, Peter Dirk (2012) The role of inflammatory mediators in the development of insulin resistance and hepatocellular carcinoma. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    Over the last decade, obesity has been recognized as a chronic low inflammatory state that predisposes for the development of diseases, such as obesity-associated insulin resistance and cancer. The chronic low grade inflammation under obese conditions manifests not only as increase of inflammatory mediators, such as TNF-α and IL-6 in circulation, but also in elevated free fatty acids in the bloodstream. Though, this inflammatory condition has been shown to impair insulin action and to increase the incidence of cancer development. The liver specific contribution of IL-6 signaling as well as TLR signaling through the essential adaptor molecule MyD88 in these processes remains unclear. To examine the role of hepatic IL-6 signaling in glucose homeostasis, we have conditionally inactivated the IL-6Rα in hepatocytes of mice (IL-6RαL-KO). While these animals showed no alterations in body weight gain and body fat content, IL-6RαL-KO mice developed systemic insulin resistance, manifested as attenuated insulin stimulated glucose transport in skeletal muscle and fat during hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Insulin resistance in these mice developed in the presence of increased circulating levels of IL-6 and TNF-α that directly translated in enhanced activation of inflammatory signaling in liver and skeletal muscle, thereby impairing insulin action. Neutralization of TNF-α or ablation of Kupffer cells restored glucose tolerance in IL-6RαL-KO mice to normal, indicating that increased circulating TNF-α, derived from the Kupffer cells, impairs insulin action systemically. Thus, our results reveal an unexpected role for hepatic IL-6 signaling to limit hepatic inflammation and to protect from local and systemic insulin resistance. Moreover, TLR-mediated signaling was examined in the development of insulin resistance and HCC, using mice with hepatocyte-specific MyD88 deficiency (MyD88L-KO mice). While glucose homeostasis was largely unaltered, these mice exhibited decreased liver damage, reduced hepatic macrophage infiltration and a strong reduction in chemically induced hepatocellular carcinoma development. Interestingly, tumor livers of MyD88L-KO mice exhibit reduced JNK activation that could potentially account for the reduced liver tumorgenesis in these animals. Taken together, this study highlights the hepatic role of inflammatory IL-6 and TLR-induced signaling in the development of obesity-associated insulin resistance and hepatocellular carcinogenesis.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    In den letzten zehn Jahren wurde Adipositas als chronischer Entzündungszustand anerkannt, der den Körper für die Entstehung von Krankheiten, wie Adipositas-assoziiete Insulinresistenz und Krebs, anfällig macht. Dieser chronische Entzündungszustand äussert sich nicht nur durch die Erhöhung von inflammatorischen Zytokinen, wie z.B. TNF-α und IL-6, sondern auch von freien Fettsäuren im Blut. Frühere Studien haben gezeigt, dass dieser Zustand zur Beeinträchtigung der Insulinwirkung und Erhöhung der Krebsprävalenz führt. Zur Untersuchung der Rolle des IL-6 Signaltransduktionsweges auf den Glukosehaushalt wurde das IL-6Rα Gen in Hepatozyten von Mäusen (IL-6RαL-KO) konditional inaktiviert. Während diese Mäuse sich nicht in ihrer Gewichtszunahme und ihrem Körperfett unterschieden, entwickelten die IL-6RαL-KO Mäuse eine systemische Insulinresistenz, welche sich in Euglykämischen-Hyperinsulinämischen Clamp-Studien in einem gestörten Glukosetransport in die Skelettmuskulatur und ins Fettgewebe manifestierten. Diese resultierte aufgrund von erhöhter Konzentration der zirkulierenden Zytokinen IL-6 und TNF-α im Blutspiegel, welche zu einer ansteigenden Immunantwort in der Leber und in der Skelttmuskulatur führte. Die Neutralisation von TNF-α oder die Ablation der Kupffer-Zellen in IL-6RαL-KO Mäusen führten zu einer Normalisierung der Glukosetoleranz. Dadurch wurde gezeigt, dass die Beeinträchtigung der Insulinwirkung wahrscheinlich durch erhöhte TNF-α Ausschüttung aus Kupffer-Zellen zustande kommt. So zeigen unsere Ergebnisse eine unerwartete Rolle des leberspezifischen IL-6 Signaltransduktionweges in der Verhinderung lokaler und systemischer Insulinresistenz, durch die Limitierung der leberspezifischen Inflammation. Darüber hinaus wurde die Rolle der TLR-vermittelten Signaltransduktion in der Entwicklung von Insulinresistenz und hepatozellulären Karzinomen, mit Hilfe von Mäusen denen Hepatozyten spezifisches MyD88 fehlt (MyD88L-KO), untersucht. Während die Glukose Homeostase hauptsächlich unverändert war, zeigten diese Mäuse verminderten Leberschaden, verminderte Infiltration von Makrophagen in der Leber, so wie eine starke Reduktion von chemisch induzierten hepatozellulären Karzinomen. Interessanterweise war die Aktivierungen von JNK in den Tumor befallenen Lebern der MyD88L-KO Mäusen reduziert, was eventuell zur verminderten Ausbildung der Hepatozellulären Karzinomen in diesen Mäusen verantwortlich ist. Zusammenfassend kann man sagen, dass diese Studie deutliche Hinweise auf die leberspezifischen Rollen der IL-6 und TLR-vermittelten Signaltransduktion in der Ausbildung von Adipositas-assoziieter Insulinresistenz sowie hepatozellulären Karzinomen liefert.German
    Creators:
    CreatorsEmail
    Ströhle, Peter DirkStroehleP@gmx.de
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-47498
    Subjects: Life sciences
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    Insulin resistanceUNSPECIFIED
    Hepatocellular carcinomaUNSPECIFIED
    IL-6UNSPECIFIED
    MyD88UNSPECIFIED
    HepatocytesUNSPECIFIED
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Institut für Genetik
    Language: English
    Date: 2012
    Date Type: Publication
    Date of oral exam: 25 January 2012
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 13 Aug 2012 15:39:57
    Referee
    NameAcademic Title
    Brüning, Jens C.Prof. Dr.
    Wunderlich, F. ThomasPriv. Doz. Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4749

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