Universität zu Köln

Mismatch responses in the awake rat: Evidence from epidural recordings of auditory cortical fields

Jung, Fabienne (2013) Mismatch responses in the awake rat: Evidence from epidural recordings of auditory cortical fields. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    The detection of sudden alterations in a rapidly changing environment is crucial for the survival of humans and animals. In the human auditory system the mismatch negativity (MMN), a special component of auditory evoked potentials (AEPs), reflects the violation of predictable stimulus regularities, established by the previous auditory sequence. Given the considerable potential of the human MMN for clinical applications, i.e. several diseases are associated with decreased MMN, the development of animal models that allow for detailed investigation of the underlying neurophysiological mechanisms is necessary. Rodent studies were so far almost exclusively conducted under anesthesia and have not provided decisive evidence whether an MMN analogue exists in rats. This may be due to several factors, most importantly, however, the effect of anesthesia. In the present thesis, epidural recordings in awake black hooded rats were conducted to investigate whether an analogue to human MMN exists in rats. AEPs to bandpass filtered noise stimuli that were optimized in frequency and duration were recorded bilaterally from two auditory cortical areas. Using a classical oddball paradigm with frequency deviants, mismatch responses were detected in primary (A1) and secondary auditory cortex, namely the posterior auditory field (PAF). Those responses share key properties with the human MMN, i.e. large amplitude biphasic differences that increased in amplitude with decreasing deviant probability. For distinguishing between adaptation and other mechanisms that may explain MMN like phenomena like deviance detection or prediction error signaling, several control conditions were conducted. Converging probability of deviant and standard stimuli for example led to a disappearance of the overall difference between both potentials. This may be due to adaptation affecting also deviant potentials due to the high number of stimuli presented. On the other hand, arguing with prediction error signaling, the presented sequence may not have allowed the brain to establish a prediction about the upcoming sequence in general thus generating prediction errors for both stimuli. The complete omission of deviant sounds in an otherwise homogenous sequence did not lead to evoked activity. Furthermore, in a control condition that removed the predictive context while controlling for the presentation rate of deviants MMN like activity diminished. This finding may suggest that mismatch responses are even partly generated by deviance detection or prediction error signaling. However, the chosen experimental design does not allow for disambiguating precisely the overall contribution of adaptation and other mechanisms that may explain MMN generation to the observed responses. In addition, a modeling approach was conducted using dynamic causal modeling (DCM) in order to differentiate between the above mentioned mechanisms. The results suggest that adaptation is a key factor for the generation of mismatch responses in awake rats. DCM also revealed evidence for a second mechanism, namely synaptic plasticity. Synaptic plasticity was suggested as underlying mechanism responsible for establishing a prediction about upcoming stimuli by learning the standards and signaling this and related prediction errors across hierarchically organized brain areas. In order to investigate whether spike frequency adaptation underlies MMN generation, a pharmacological alteration of this mechanism via the manipulation of muscarinic acetylcholine receptors was intended, accompanied by the detection of the resulting changes with DCM. Therefore, an agonist (pilocarpine) and antagonist (scopolamine) of the muscarinic receptor were applied. Mismatch responses were preserved after the injection of muscarinic drugs while a change of spike frequency adaptation was not observed. Although results from vehicle treated animals resemble previous modeling results, DCM could not further contribute to the assessment of the impact of spike frequency adaptation to the generation of MMN like potentials. However, it has been shown that cholinergic signaling is involved in the generation of AEPs elicited with an oddball paradigm in awake rats. Scopolamine was shown to enhance the overall potential waveform whereas pilocarpine led to a reduction of AEPs. This study demonstrates that robust MMN like responses can be obtained in awake and unrestrained rats and therefore provides a basis for future experimental investigations of the mechanisms that underlie MMN generation. Establishing anesthesia-independent settings for probing rodent analogues to human MMN are important for facilitating the detection of therapeutic targets at the cellular level. Knowledge of these targets may guide the development of drugs for treating disorders that have been shown to be accompanied by reduced MMN responses.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    Die Detektion von Veränderungen in einer sich rasch wandelnden Umwelt ist für Tiere und Menschen überlebenswichtig. Ein solcher automatischer Detektionsmechanismus existiert im auditorischen System des Menschen. Die sogenannte „Mismatch Negativity“ (MMN) ist eine spezielle Potentialkomponente akustisch evozierter Potentiale (AEPs) und reflektiert die Verletzung einer regulären Sequenz von vorhersagbaren akustischen Ereignissen. Die humane MMN ist besonders für klinische Anwendungen relevant, da gezeigt wurde, dass vielfältige Krankheitsbilder mit einer Reduktion der MMN Amplitude assoziiert sind. Daher ist es von besonderem Interesse, Tiermodelle zu entwickeln, mit denen die der MMN zugrunde liegenden neurophysiologischen Mechanismen genauer untersucht werden können. Bisher wurden solche Studien mit Nagetieren allerdings weitestgehend an narkotisierten Tieren durchgeführt, und die resultierenden Ergebnisse ließen keine eindeutigen Aussagen über MMN-analoge Phänomene und deren Mechanismen zu. Dies kann vermutlich hauptsächlich den gängigen Anästhetika zugesprochen werden, die die Generierung von AEPs im Allgemeinen beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurden AEPs in wachen „Black hooded“ Ratten abgeleitet, um zu untersuchen, ob ein analoges Phänomen zur humanen MMN existiert. Die elektrophysiologische Ableitung der Potentiale erfolgte bilateral mittels epidural positionierter Elektroden vom primären auditorischen Kortex (A1) und PAF („posterior auditory field“), einem sekundären auditorischen Feld. Als akustische Stimuli wurde schmalbandig gefiltertes weißes Rauschen verwendet, das hinsichtlich Frequenz und Dauer an das Hörvermögen der Ratten angepasst wurde. In einem klassischen “Oddball” Paradigma aus wiederkehrenden Standard-Stimuli und selten auftretenden abweichenden Tönen ("Deviants") wurden MMN ähnliche Antworten sowohl von A1 als auch PAF abgeleitet. Diese entsprechen in wichtigen Charakteristika den beim Menschen gefundenen Potentialen. Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass die Amplitude der MMN ähnlichen Potentiale erhöht war, wenn die Wahrscheinlichkeit des Auftretens des Deviants erniedrigt wurde. Um zwischen zwei konkurrierenden Mechanismen (Adaptation versus Verletzung einer Vorhersage) zu unterscheiden, die der Generierung der MMN zugrunde liegen könnten, wurden des Weiteren mehrere Kontrollexperimente durchgeführt. In einer Bedingung in der die Präsentationswahrscheinlichkeiten von Standard Tönen und Deviants aneinander angenähert wurden, zeigte sich kein Unterschied zwischen den Potentialen. Dieses Ergebnis zeigt, dass auch Deviant-Potentiale aufgrund der hohen Anzahl präsentierter Töne von Adaptationsmechanismen betroffen waren. Andererseits kann hier auch mit der Generierung einer Vorhersage über die folgende akustische Sequenz argumentiert werden: Die hohe Anzahl von Deviant Tönen könnte generell keine Vorhersage zugelassen haben, so dass für beide Stimuli Vorhersagefehler generiert wurden. In einer weiteren Kontrollbedingung zeigte sich darüber hinaus, dass keine Potentiale ausgelöst werden und daher auch keine MMN ähnliche Komponente auftritt, wenn die Deviants in einer akustischen Sequenz komplett ausgelassen werden. Ein Potential, das nur durch das Ausbleiben eines erwarteten Stimulus auftritt konnte also nicht nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurde eine spezielle Kontrollbedingung getestet, in der die Standardtöne durch Töne verschiedener Frequenzen, die zufällig auftraten, ersetzt wurden, so dass keine Vorhersage über zukünftige auditorische Ereignisse generiert werden konnte. Dies führte zu einer Reduktion der MMN ähnlichen Aktivität, was dafür spricht, dass ein Teil der MMN die Verletzung einer Vorhersage oder die Detektion einer Abweichung widerspiegeln könnte. Trotz der verschiedenen Kontrollbedingungen erlaubte der experimentelle Aufbau es nicht, eindeutig zwischen Adaptationsmechanismen und einer Potentialgenerierung durch die Detektion einer Abweichung in der akustischen Umwelt oder der Verletzung einer Vorhersage zu unterscheiden. Weiterhin wurden die zugrunde liegenden Mechanismen der MMN mit Hilfe einer Gruppe von mathematischen Modellen, den „dynamic causal models“, untersucht. Die Ergebnisse der Modellierung zeigen, dass Adaptation ein wichtiger Mechanismus bei der Generierung von MMN ähnlichen Antworten bei wachen Ratten ist. Der zweite untersuchte Mechanismus ist synaptische Plastizität. Bezüglich dieses Mechanismus wurde postuliert, dass synaptische Plastizität die Vorhersage über die akustische Sequenz generieren und diese sowie zugehörige Vorhersagefehler über hierarchisch angeordnete Hirnareale signalisieren soll. Die Analyse mit Hilfe der Modelle ergab auch Anhaltspunkte für eine Beteiligung von synaptischer Plastizität an der Generierung der MMN ähnlichen Antworten. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob ein bestimmter Adaptationsmechanismus, „spike frequency adaptation“, der Generierung von MMN ähnlichen Potentialen zugrunde liegt und ob die parametrische Manipulation dieses Prozesses mit Hilfe von DCM detektiert werden kann. Dazu sollte die Aktivität von muskarinischen Azetylcholin Rezeptoren durch die Gabe eines Agonisten (Pilocarpin) und eines Antagonisten (Scopolamin) verändert werden. Nach Ableitung MMN ähnlicher Antworten zeigte sich, dass die Potentiale auch nach Behandlung mit den Substanzen erhalten blieben. Eine Veränderung der „spike frequency adaptation“ konnte nicht nachgewiesen werden. Obwohl die Ergebnisse der Modellierung mit Tieren, die nur mit dem Lösungsmittel behandelt wurden, die zuvor beschriebenen Resultate replizierten, konnte DCM keinen weiteren Aufschluss über den Beitrag von „spike frequency adaptation“ zur Generierung der MMN geben. Dennoch wurde gezeigt, dass cholinerge Informationsweiterleitung bei der Generierung von AEPs eine Rolle spielt. Scopolamin verstärkte die AEP Amplitude, während Pilocarpin zu einer Abschwächung der Potentiale führte. Die vorliegende Studie demonstriert, dass MMN ähnliche Antworten in wachen Ratten abgeleitet werden können. Dies bildet die Voraussetzung für zukünftige Experimente, mit denen die zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen weiter untersucht werden können. Darüber hinaus ist es wichtig, Narkose unabhängige experimentelle Ansätze zu wählen, um zu überprüfen, ob dem Menschen analoge MMN-Mechanismen in Tieren existieren. Diese Tiermodelle könnten zukünftig dazu beitragen, therapeutische Ziele auf zellulärer Ebene aufzudecken um Krankheitsbilder zu heilen oder zu verbessern, die mit reduzierten MMN Amplituden assoziiert sind.German
    Creators:
    CreatorsEmail
    Jung, Fabiennefabienne.jung@nf.mpg.de
    Corporate Contributors: Max-Planck-Institut für neurologische Forschung
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-52058
    Subjects: Life sciences
    Medical sciences Medicine
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    Mismatch NegativityUNSPECIFIED
    Stimulus specific adaptationUNSPECIFIED
    Many standards controlUNSPECIFIED
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Zoologisches Institut
    Language: English
    Date: 2013
    Date Type: Publication
    Date of oral exam: 27 June 2013
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 11 Jul 2013 11:47:10
    Referee
    NameAcademic Title
    Endepols, HeikePD Dr. rer. nat.
    Büschges, AnsgarProf. Dr. rer. nat.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5205

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