Universität zu Köln

Characterization of CDK5RAP2 as a novel regulator in the Hippo signaling pathway

Sukumaran, Salil Kalarikkal (2014) Characterization of CDK5RAP2 as a novel regulator in the Hippo signaling pathway. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    CEP161 is a novel component of the Dictyostelium discoideum centrosome and is the ortholog of mammalian CDK5RAP2. Mutations in CDK5RAP2 are associated with autosomal recessive primary microcephaly (MCPH), a neurodevelopmental disorder characterized by reduced head circumference, a reduction in the size of the cerebral cortex and a mild to moderate mental retardation. Here we show that the amino acids 1-763 of the 1381 amino acids of CEP161 protein are sufficient for centrosomal targeting and centrosome association. AX2 cells over-expressing truncated and full length CEP161 proteins have defects in growth and development. Furthermore, we identified the kinase SvkA (severinkinase A) as its interaction partner which is the D. discoideum Hippo related kinase designated here as Hrk-svk. Hrk-svk is the direct homolog of human MST1. Both proteins co-localize at the centrosome. We further demonstrate that this interaction is also conserved in mammals. We were able to show that CDK5RAP2 interacts with MST1 and TAZ and it also down-regulates the transcript levels of TAZ in HEK293T cells. Taken together, our data on Dictyostelium CEP161 and human CDK5RAP2 supports the hypothesis that CDK5RAP2 as a novel regulator of Hippo signaling pathway. We propose that CDK5RAP2 mutations may lead to a decrease in the number of neurons and the subsequent reduction of brain size by regulating the hippo signaling pathway.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    CEP161, eine neue Komponente des Zentrosoms von Dictyostelium discoideum, ist das Ortholog des humanen CDK5RAP2. Mutationen in CDK5RAP2 verursachen MCPH (autosomal recessive primary microcephaly), eine Erkrankung des Nervensystems, die durch reduzierten Kopfumfang, eine Reduktion in der Größe der Großhirnrinde und einer leichten bis mittelschweren geistigen Behinderung gekennzeichnet ist. In unserer Arbeit haben wir gezeigt, dass die Aminosäuren 1 bis 763 der 1381 Aminosäuren von CEP161 ausreichend sind für das zentrosomale Targeting und für die Verbindung zum Zentrosom. AX2-Zellen, die verkürztes und Volllängen CEP161 über-exprimierten, hatten Wachstums- und Entwicklungsdefekte. Darüber hinaus haben wir die Proteinkinase SvkA (severinkinase A) als Interaktionspartner von CEP161 identifiziert. SvkA ist die D. discoideum Hippo-verwandteproteinkinase, sie hier als Hrk-svk bezeichnet und ist das direkte Homolog der humanen MST1. Beide Proteine colokalisieren am Zentrosom und wir haben gezeigt, dass diese Interaktion auch beim Menschen konserviert ist. Weiterhin konnten wir zeigen, dass CDK5RAP2 mit MST1 und TAZ interagiert und TAZ in HEK293T-Zellen transkritionell abreguliert. Zusammenfassend unterstützen unsere Daten von Dictyostelium CEP161 und humanem CDK5RAP2 die Hypothese, dass CDK5RAP2 ein neuer Regulator des Hippo Signalübertragungswegs ist. Wir schlagen vor, dass CDK5RAP2 Mutationen zu einer Verringerung der Anzahl der Neuronen und damit zu einer Reduktion der Größe des Gehirns durch die Regulierung des Hippo Signalübertragungswegs führen.UNSPECIFIED
    Creators:
    CreatorsEmail
    Sukumaran, Salil Kalarikkalsalilkalarikkal@gmail.com
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-61154
    Subjects: Generalities, Science
    Life sciences
    Medical sciences Medicine
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    CDK5RAP2English
    Hippo signalingEnglish
    MicrocephalyEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Biochemie I
    Language: English
    Date: 18 August 2014
    Date Type: Publication
    Date of oral exam: 25 November 2014
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 19 May 2015 16:57:13
    Referee
    NameAcademic Title
    Noegel, Angelika AnnaProf.Dr.
    Nürnberg, PeterProf.Dr.
    Arndt, HartmutProf.Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6115

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