Universität zu Köln

Radiosynthesis of L-[18F]fluorotryptophan by isotopic exchange on carbonyl-activated precursors

Weiß, Philipp Sebastian (2015) Radiosynthesis of L-[18F]fluorotryptophan by isotopic exchange on carbonyl-activated precursors. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    In the past a variety of 18F-labeled aromatic amino acids have been developed, primarily for tumor diagnostics with positron-emission-tomography. Recently tryptophan got high attention, since evidence came up that some tumors exhibit an elevated consumption of it. So far, this amino acid could only be radiofluorinated by unsatisfactory approaches. In the work here, a simpler, 3-step method for a nucleophilic radiosynthesis of L-4-[18F]fluorotryptophan was developed. For this a carbonyl activated precursor was radiofluorinated by isotopic exchange, followed by removal of the activating formyl group by reductive decarbonylation and subsequent hydrolysis of the protecting groups under acidic conditions. First, the influence of positions of fluorine and of the formyl group on the isotopic exchange was examined in several fluoro-1H-indolecarbaldehydes where different protecting groups were attached to the indole nitrogen. Further, a decarbonylation reaction with Rh(PPh3)3 on those molecules was carried out and optimized. The best results regarding radiochemical yield and chemical stability were obtained with 1-benzyl-4-fluoro-1H-indole-5-carbaldehyde. Based on these results a concept for the synthesis of precursors for L-6-[18F]fluorotryptophan and L-4-[18F]fluorotryptophan was developed. Hereby the compounds benzyl (2S,5S)-2-tert-butyl-5-[(1-benzyl-4-fluoro-5-formyl-1H–indol–3-yl)methyl]–3–methyl–4–oxoimidazolidine-1-carboxylate and benzyl (2S,5S)–2–tert–butyl–5-[(1–Boc–4–fluoro–5–formyl-1H–indol–3 yl) methyl]-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate were prepared following 11-step linear synthetic pathways with overall yields of about 8 % and an enantiomeric purity of > 99 %. While the radiosynthesis of L-6-[18F]fluorotryptophan was not successful due to the failing hydrolysis of the benzyl group, L-4-[18F]fluorotryptophan was prepared by the three step radiosynthesis, consisting of an isotopic exchange, a reductive decarbonylation with Rh(PPh3)3 and the hydrolysis of the protecting groups with HCl, yielding an enantiomeric purity of > 99 %. After optimization of this procedure L-4-[18F]fluorotryptophan was isolated in a radiochemical yield of ca. 13 % and a molar activity of > 70 MBq/mmol within about 115 min. Hence, a new and more efficient nucleophilic radiosynthesis of L-4-[18F]fluoro-tryptophan was developed which is now available for preclinical evaluation.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    In der Vergangenheit wurden zahlreiche 18F-markierte aromatische Aminosäuren überwiegend als Radiopharmaka für die Tumordiagnostik mittels Positronen-Emissions-Tomographie entwickelt. Tryptophan erweckte kürzlich große Aufmerksamkeit, da einige Tumorarten im Verdacht stehen, es in erhöhtem Maße aufzunehmen. Diese Aminosäure konnte bisher jedoch nur in unbefriedigender Weise markiert werden. In der Arbeit hier wurde daher eine einfachere nukleophile, dreistufige Radiosynthese zur Darstellung von L-4-[18F]Fluortryptophan entwickelt. Hierzu wurde ein entsprechender carbonyl-aktivierter Markierungsvorläufer mittels Isotopenaustausch radiofluoriert, die aktivierende Carbonyl-gruppe durch reduktive Decarbonylierung entfernt und anschließend durch eine saure Hydrolyse der Schutzgruppen in L-4-[18F]Fluortryptophan überführt. Zunächst wurde der Einfluss der Positionen des Fluors und der Formylgruppe auf den Isotopenaustausch an diversen Fluor-1H-indolcarbaldehyden getestet, welche mit verschiedenen Schutzgruppen am Stickstoff geschützt waren. Weiterhin wurde die Decarbonylierungsreaktion mit Rh(PPh3)3 an diesen Molekülen untersucht und optimiert. Die besten Ergebnisse zeigte hierbei das 1-Benzyl-4-fluor-1H-indol-5-carbaldehyd. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden weiterhin Synthesekonzepte entsprechender Markierungsvorläufer für L-6-[18F]Fluortryptophan und L-4-[18F]Fluortryptophan entwickelt. Damit konnten die Verbindungen Benzyl (2S,5S)-2-tert-butyl-5-[(1-benzyl-4-fluor-5-formyl-1H-indol-3-yl)methyl]-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylat und Benzyl (2S,5S)-2-tert-butyl-5-[(1-Boc-4-fluor-5-formyl-1H-indol-3-yl)methyl]-3-methyl-4-oxoimida-zol-idine-1-carboxylat in 11-stufigen linearen Synthesen in Ausbeuten von etwa 8 % erhalten werden. Beide wiesen eine hohe Diastereomerenreinheit von > 99 % auf. Während die Radiosynthese von L-6-[18F]Fluortryptophan aufgrund der nicht erfolgreichen Hydrolyse der Benzylgruppe scheiterte, konnte L-4-[18F]Fluortryptophan in der dreistufigen Synthese, bestehend aus Isotopenaustausch, reduktiver Decarbonylierung mit Rh(PPh3)3 und Hydrolyse mit HCl, in einer Enantiomerenreinheit von > 99 % isoliert werden. Nach Optimierung der Radiosynthese gelang die Isolierung des Radiotracers mit einer gesamten radiochemischen Ausbeute von ca. 13 % und einer molaren Aktivität von >70 MBq/mmol bei einer Synthesedauer von etwa 115 min. Somit konnte eine effizientere nukleophile Radiosynthese von L-4-[18F]Fluortryptophan entwickelt werden, welches nun präklinisch evaluiert werden kann.German
    Creators:
    CreatorsEmail
    Weiß, Philipp Sebastianphweiss@gmx.de
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-61453
    Journal or Publication Title: Berichte des Forschungszentrums Jülich
    Publisher: Forschungszentrum Jülich GmbH, Zentralbibliothek, Verlag
    ISSN: 0944-2952
    Number: 4385
    Subjects: Natural sciences and mathematics
    Chemistry and allied sciences
    Medical sciences Medicine
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    TryptophanEnglish
    Fluorine-18English
    Amino AcidsEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Abteilung Nuklearchemie
    Language: English
    Date: 2015
    Date Type: Publication
    Date of oral exam: 02 December 2014
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 03 Jun 2015 14:39:30
    Referee
    NameAcademic Title
    Coenen, Heinz H.Prof. Dr.
    Neumaier, BerndProf. Dr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6145

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