Universität zu Köln

Werr, Lisa Hanna (2023). Die CD74-NRG1-Genfusion ist eine onkogene Treibermutation. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

CD74-NRG1 ist eine in verschiedenen Tumorentitäten rekurrent auftretende Genfusion zwischen Chromosom 5 und Chromosom 8. Die Translokation führt zu einem membrangebundenen Fusionsprotein mit Expression der EGF-ähnlichen Domäne von Neuregulin auf der Zellmembran. In seiner nativen Funktion als Ligand fördert NRG1 die Dimerisierung von Rezeptortyrosinkinasen der ErbB-Famlie und aktiviert so nachfolgende Signalwege. Das induzierbare R26.FSF.CD74-NRG1 Mausmodell zeigt, dass bei embryonaler Aktivierung des CD74-NRG1-Transgens langfristig, in der Versuchskohorte nach 49 Wochen, Tumore auftreten, wobei es sich überwiegend um Sarkome (8/15) handelt. Das Mausmodell beweist somit die Onkogenität der CD74-NRG1-Genfusion in vivo. Die Experimente in konditionierten BA/F3 ERBB2-YF/ERBB3wt-Zellen zeigen, dass bei Expression der CD74-NRG1-Fusion die BA/F3-Zellen unabhängig von exogenem NRG1 im Medium werden. Analog zur Wirkung von extrazellulärem nativem NRG1 kann diese Zellproliferation durch verschiedene Inhibitoren von ERBB2 und ERBB3 unterbunden werden. Membranständiges CD74-NRG1 kann somit die Heterodimerisierung von ERBB2/ERBB3 fördern und nachgeschaltete Signalwege aktivieren. Wie im transgenen Mausmodell erfüllt die CD74-NRG1-Fusion auch im zellulären BA/F3 ERBB2-YF/ERBB3wt-Testsystem in Bezug auf die Zellproliferation Kriterien eines Onkogens. Darüber hinaus erlauben die BA/F3 ERBB2-YF/ERBB3wt-Zellen eine Evaluation möglicher potenzieller Therapieoptionen in vitro und in Kombination mit dem verifizierten R26.FSF.CD74-NRG1-Mausmodell eine spätere Überprüfung in vivo. Zusammengefasst beweisen meine Arbeiten, dass die CD74-NRG1-Fusion onkogen ist, in vitro wie in vivo. Die Arbeiten in Zelllinien zeigen ferner, dass der plausibelste Mechanismus der Transformation in der parakrinen Aktivierung von ERBB2/ERBB3-Heterodimeren und nachgeschalteter Signalwege begründet liegt. Der Nachweis, dass die CD74-NRG1-Fusion als onkogener Treiber wirken kann, eröffnet ein exzellentes therapeutisches Ziel für neue Therapien. Aktuelle Studienergebnisse mit erfolgreichem Einsatz von therapeutischen ERBB2-/ERBB3-Antikörpern bei Patienten mit NRG1-rearrangierten Lungen- und Pankreaskarzinomen bestätigen dieses Ergebnis beim Menschen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Werr, Lisa Hanna lisa.werr1@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-713800
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Sonstiges > Translationale Genomik
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language CD74-NRG1-Genfusion UNSPECIFIED CD74-NRG1-Mausmodell UNSPECIFIED
Date of oral exam:	11 August 2023
Referee:	Name Academic Title Thomas, Roman Universitätsprofessor Dr. med. Fischer, Matthias Universitätsprofessor Dr. med. Sobert, R. Dr. med. univ.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/71380