Universität zu Köln

Sägmüller, Josef Gunther (2025). Regulation der Hippo-Signalkaskade durch das Nephronophthise Protein Nima-Related Kinase 8 (NEK8/NPHP9). PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Nephronophthise ist eine erbliche, zystische Nierenerkrankung und die häufigste genetische Ursache für terminales Nierenversagen bei Kindern und Jugendlichen. Ihre genetischen Ursachen sind komplex, und es sind Mutationen in über 20 Genen beschrieben, wobei Veränderungen in NPHP1 am häufigsten sind. Bei 10% bis 20% der Patient:innen treten extrarenale Manifestationen auf, wobei Augen-, Zentralnervensystem-, Leber-, Knochen-, Herz- und Lungenbeteiligungen vorherrschend sind. Die betroffenen Gene kodieren Proteine, die Nephrozystine genannt werden, und in primären Zilien lokalisiert sind. Primäre Zilien sind sensorische Organellen, die in fast allen menschlichen Geweben und Zellen vorhanden sind und Signale aus der Zellumgebung ins Zellinnere übertragen. Die "ziliäre Hypothese" verknüpft den Verlust der renalen primären Zilien mit der Entstehung zystischer Nierenerkrankungen. Der Hippo-Signalweg ist eine Signalkaskade, die die Zellproliferation und Apoptose reguliert und somit eine wichtige Rolle bei zystischen Nierenerkrankungen spielen könnte. In Säugetieren wird bei Aktivierung durch verschiedene Stimuli die zentrale Kinase MST aktiviert, die wiederum LATS aktiviert und die Effektorproteine TAZ und YAP phosphoryliert. Dadurch werden TAZ und YAP inaktiviert, indem sie nach ihrer Phosphorylierung an 14-3-3 gebunden und im Zytoplasma zurückgehalten oder abgebaut werden. Bei Inaktivität der Kaskade wird die Phosphorylierung unterbunden und TAZ und YAP translozieren in den Kern, was zu erhöhter Proliferation und reduzierter Apoptoserate führt. Das Nephronophthise-Protein NPHP4 wurde bereits als negativer Regulator des Hippo-Signalweges identifiziert und stellt die erste Verbindung zwischen der Hippo-Kaskade und Nephronophthise her. Ein ähnlicher Effekt wurde für NPHP9 vermutet. In der vorliegenden Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass NPHP4 mit NPHP9 interagiert. Weitere Befunde ergaben, dass NPHP4 zu einer nukleären Anreicherung von NPHP9 führt. Nukleäres NPHP9 stabilisiert wiederum nukleäres TAZ und aktiviert eine TAZ-abhängige Transkription. TAZ wurde bereits als Onkogen in Brustkrebszellen identifiziert, mit einer deutlichen Korrelation zwischen Überexpression von TAZ und Invasivität dieser Zellen. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, dass Zelllinien mit stabil exprimiertem TAZ eine höhere Proliferationsrate aufweisen und dass die TAZ-induzierte Hyperproliferation durch NPHP9-Suppression teilweise reversibel ist. Dieser antiproliferative Effekt durch NPHP9-Regulation wurde auch in endogen TAZ-dysregulierten MCF-7-Brustkrebszelllinien nachgewiesen. Die Ergebnisse legen nahe, dass NPHP9 ein attraktiver Angriffspunkt für zukünftige zielgerichtete antiproliferative Therapien sein könnte.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language UNSPECIFIED German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Sägmüller, Josef Gunther josef.saegmueller@laborberlin.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-792911
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik II für Innere Medizin - Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Nephronophthise German Hippo-Signalkaskade German Nima-Related Kinase 8 (NEK8/NPHP9) German
Date of oral exam:	23 May 2025
Referee:	Name Academic Title Schermer, Bernhard Professor Dr. med. Lemberg, Marius Universitätsprofessor Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79291