Universität zu Köln

Thomas, Jana Reili (2025). Die Einflüsse von Übergewicht und Gestationsdiabetes auf die Plazenta und das Kind im Hinblick auf Cortisol, den Glucocorticoid-Rezeptor NR3C1, den Transporter ABCB1 und die Enzyme 11β-HSD1 und 11β-HSD2. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In dieser Dissertationsschrift soll der Einfluss des maternalen Übergewichts mit und ohne gleichzeitiges Vorliegen eines Gestationsdiabetes (GDM) auf den maternofetalen Cortisol-Transport beleuchtet werden. Hierfür wurden die Patientinnen und ihre Kinder in 3 Gruppen eingeteilt, die normalgewichtige Schwangerschaft ohne GDM (Gruppe I), die übergewichtige Schwangerschaft ohne GDM (Gruppe II) und die übergewichtige Schwangerschaft mit GDM (Gruppe III). Der Cortisolspiegel und damit die fetale Cortisol-Exposition ist unmittelbar wichtig für das fetale Outcome. Das maternale Übergewicht ist insofern interessant, als dass bei Adipositas des Erwachsenen unabhängig einer vorliegenden Schwangerschaft höhere Cortisolspiegel bestehen, während in der Schwangerschaft eine veränderte Cortisol-Ausschüttung bei Adipositas besteht. Im Rahmen der Analyse der Studienkohorte zeigte sich bei übergewichtiger, diabetischer Schwangerschaft (Gruppe III) im Vergleich zur nicht-diabetischen Schwangerschaft mit und ohne Übergewicht (Gruppen I und II) eine deutliche Erhöhung der fetometrischen Daten Kopfumfang, Körpergewicht und -länge; es kam außerdem signifikant häufiger zu einem (very)LGA und einer Makrosomie in übergewichtiger, diabetischer Schwangerschaft. Beim Plazentagewicht zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Weiterhin wurde das maternale Cortisol peripartal nüchtern vor Sectio caesarea untersucht. Hierbei zeigte sich ein bei übergewichtiger, diabetischer Schwangerschaft (Gruppe III) gegenüber der normalgewichtigen Schwangerschaft (Gruppe I) erniedrigter Cortisolspiegel. Der maternale Cortisolspiegel korrelierte weiterhin negativ mit dem präpartalen, maternalen BMI. Zum Vergleich wurde aus dem Nabelschnurblut unmittelbar nach der Sectiones-Entbindung das neonatale Blut gewonnen, hier zeigte sich ein Cortisolspiegel, der sich in den Untersuchungsgruppen nicht signifikant unterschied. Der maternale Cortisolspiegel zeigte sich um den Faktor 7,5 höher als der neonatale Cortisolspiegel. Die sogenannte Glucocorticoid-Plazenta-Schranke reguliert den Übergang des Cortisols auf den Fetus. Entscheidende Enzyme und Transporter dieser Schranke sind die 11β-HSD1 für die Aktivierung des Cortisons, vorrangig in der Dezidua und 11β-HSD2 für Inaktivierung des Cortisols im Chorion/Synzytiotrophoblasten, sowie das p-Glykoprotein, welches hauptsächlich im Synzitiotrophoblasten exprimiert wird und als Efflux-Transporter seine Substrate, zu denen auch Cortisol gehört, aktiv vom fetalen in das maternale Kompartiment zurücktransportiert. Während in übergewichtiger Schwangerschaft (Gruppen II sowie III) das Schranken-Protein 11β-HSD2 keine Veränderungen im plazentaren Gewebe gegenüber der normalgewichtigen Schwangerschaft (Gruppe I) auf mRNA-Ebene zeigte, ließ sich ein Unterschied mit dem Vorliegen eines GDM bei Übergewicht nachweisen (Gruppe II zu Gruppe III), so kam es bei gleichzeitigem Vorliegen eines GDM und Übergewicht zu einer signifikant höheren mRNA-Expression. Es ließ sich auf Protein-Ebene keine signifikante Veränderung der 11β-HSD2 nachweisen. Eine andere Studie kommt zu einem ähnlichen Ergebnis mit einer erhöhten HSD11B2-mRNA Expression in diabetischer Schwangerschaft, auf Proteinebene ließ sich hier jedoch keine Veränderung mehr abbilden. Für die Cortison-aktivierende 11β-HSD1 konnte keine Veränderung auf mRNA-Ebene weder bei Vorliegen eines GDM noch bei maternalem Übergewicht (Gruppe II und III) im Vergleich zur nicht-diabetischen, normalgewichtigen Schwangerschaft (Gruppe I) im plazentaren Gewebe gefunden werden. Diese Aussage wird eingeschränkt durch einen frustranen Western Blot, in dem die 11β-HSD1 nicht spezifisch dargestellt werden konnte. In anderen Studien zeigte sich vor allem eine Expression in der Dezidua sowie in den fetalen Geweben jenseits der Plazenta. Ein möglicher Effekt eines Übergewichts und GDM bezüglich des 11β-HSD1-Proteinlevels in der maternalen Dezidua ist also im Rahmen dieser Arbeit nicht genauer untersucht worden. Die Fragestellung der Aufhebung einer GC-Schutzfunktion in der Plazenta über eine erhöhte Cortison-Expression des Fetus, welches wiederum auf fetaler Seite mittels 11β-HSD1 zu Cortisol aktiviert werden könnte, sollte Ziel zukünftiger Untersuchungen sein. Leider gelang im Rahmen dieser Arbeit keine Darstellung der mRNA-Expression des p-Glykoprotein (p-GP) kodierenden ABCB1-Gens im untersuchten plazentaren Gewebe. Auf Proteinebene ließ sich kein signifikanter Unterschied nach Vorliegen eines höheren maternalen Gewichts oder eines GDM (Gruppe II und III vs. Gruppe I). Es zeigte sich ein negativer Zusammenhang zwischen dem neonatalen Kopfumfang und des plazentaren p-GP-Proteinlevels. Cortisol entfaltet seine Wirkung unter anderem über Glucocorticoid Rezeptoren (GR), welche auch in der Plazenta exprimiert werden. Um auch diese direkte plazentare Wirkung des Cortisols zu beleuchten, werden in dieser Arbeit vor allem der GRα und indirekt der inhibitorische GRβ untersucht. Auf mRNA-Ebene zeigte sich bei der Expression des GR-kodierenden NR3C1-Gens kein signifikanter Unterschied, auf Proteinebene zeigte sich insbesondere beim GRα eine signifikante Erhöhung bei übergewichtiger, nicht-diabetischer Schwangerschaft gegenüber der normalgewichtigen Schwangerschaft (Gruppe I vs. II) im untersuchten plazentaren Gewebe. Diese Erhöhung zeigte sich in der Tendenz bei Vorliegen eines GDM (Gruppe III) wieder rückläufig. Ähnlich zeigten sich auch die Proteinlevel des GR (gesamt), hier zeigte sich allerdings kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Es konnte weiterhin eine positive Korrelation zwischen dem plazentaren GR-Proteinlevel und dem Cortisolspiegel im maternalen Blut nachgewiesen werden. Insgesamt konnte ein höherer maternaler Cortisolspiegel mit steigendem maternalen BMI nachgewiesen werden sowie einen höheren maternalen Cortisolspiegel bei gemeinsamem Vorliegen von GDM und Übergewicht (Gruppe III im Vergleich zum Normalgewicht, Gruppe I). Ein höherer Cortisolspiegel korreliert auch mit dem plazentaren GR-Proteinlevel, welches sich vor allem bei übergewichtiger Schwangerschaft ohne GDM erhöht zeigte (Gruppe II im Vergleich zum Normalgewicht, Gruppe I). Die Funktion der plazentaren GR ist weitgehend unverstanden und sollte im Rahmen weiterer Studien näher analysiert werden. Während ein erhöhter maternaler Cortisolspiegel auf plazentarer Ebene die GR beeinflussen mag, zeigte sich kein Unterschied der fetalen Cortisolspiegel. Die Glucocorticoid-Plazentaschranke, bestehend vorrangig aus dem 11β-HSD2, zeigte sich also effektiv. Es gelang auf mRNA-Ebene eine Erhöhung der HSD11B2-Expression in übergewichtiger, diabetischer Schwangerschaft (Gruppe III) nachzuweisen (im Vergleich zur übergewichtigen, nicht-diabetischen Schwangerschaft, Gruppe II), was sich jedoch auf Proteinebene nicht abbilden ließ. Es konnte keine Veränderung des plazentaren p-GP auf Protein-Ebene nachweisen, ebenso wenig wie eine Veränderung der mRNA-Expression des HSD11B1-Gens.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Thomas, Jana Reili jana.thomas@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-793577
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Plazenta, German Gestationsdiabetes German Schwangerschaft German Adipositas German Glucocorticoide German GR German Cortisol German
Date of oral exam:	28 May 2025
Referee:	Name Academic Title Dötsch, J. W. Universitätsprofessor Dr. med. Garnier, Y. Privatdozent
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79357