Universität zu Köln

Rautenberg, Nora ORCID: 0009-0008-6094-3082 (2025). Regeneration im Mausmodell der leichten traumatischen Hirnschädigung „Concussion“. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Milde traumatische Hirnschädigungen (mild Traumatic Brain Injury, mTBI), auch bekannt als Gehirnerschütterung (Concussion), gehen mit diffusen neuropsychiatrischen Symptomen wie Kopfschmerzen, Angstzuständen, Schwindel oder Gangstörungen einher. Obwohl sich die Symptome in den meisten Fällen innerhalb von ein bis zwei Wochen spontan zurückbilden, können sie bei einigen Patienten über Monate oder Jahre anhalten. Insbesondere im Falle repetitiver Gehirnerschütterungen (rmTBI), beispielsweise in Kontaktsportarten (z. B. Boxen, Fußball oder Football), erscheint eine verzögerte Neurodegeneration. Somit kann z.B. eine chronische traumatische Enzephalopathie (CTE) entstehen [1]. Um die pathophysiologischen Grundlagen der mTBI und ihre Verbindung zur sekundären Neurodegeneration weiter zu untersuchen, haben wir im ersten Teil der vorliegenden Studie ein Mausmodell in Form eines Rotationstrauma am intakten Kopf entwickelt. In diesem Modell wurden n = 52 C56Bl/6J-Mäuse getestet. Ein elektromagnetisch gesteuerter Impaktor löste mittels einem Drehimpuls von etwa 20° eine einmalige oder repetitive mTBI über dem primären Motorkortex/ Hippocampus aus. Die repetitiven Traumata wurden entweder jeden zweiten Tag oder wöchentlich induziert. Diese Tiere zeigten eine subakute Beeinträchtigung der räumlichen Kognition und eine multifokale Störung der Blut-Hirn-Schranke. Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine vielversprechende nicht-invasive und nebenwirkungsarme Behandlungsmethode [2, 3]. Sie moduliert die durch den Schlaganfall verursachten Netzwerkveränderungen [5] und zeigt eine beschleunigte Neuroregeneration. Aus dem Schlagfallmodell abgeleitet war es hier das Ziel, die präventive und therapeutische Wirkung von tDCS auf repetitiver Gehirnerschütterung untersuchen. Hierfür haben wir im zweiten Teil der Studie unser Mausmodell um die tDCS-Stimulationsmöglichkeit erweitert. Dabei stellten wir die Hypothese auf, dass die Präkonditionierung mit tDCS die durch Gehirnerschütterung induzierten kognitiven Defizite und die Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke aus unserem Basismodell verringern könnte. Somit erhielten C56Bl/6J-Mäuse (n = 60) unter leichter Narkose (low-dose Isofluran und Medetomidin) jeden zweiten Tag sechs repetitive Gehirnerschütterungen bei geschlossenem Schädel, induziert durch einen elektromagnetischen Impaktor über dem primären motorischen Kortex und Hippocampus. Der Impaktor löste eine Kopfdrehung in der koronalen Ebene von etwa 10° aus. Parallel zur wiederholten mTBI erhielten die Mäuse zwölf Tage lang täglich eine Präkonditionierung durch kathodale tDCS (100 μA, 15 min). Die Stimulation erfolgte über dem kontralateralen primären motorischen Kortex. Des Weiteren wurden rmTBI-Tiere unter Schein-Stimulation sowie eine nicht traumatisierte Kontrollgruppe ohne Stimulation untersucht. Verhaltenstests zur räumlichen Wahrnehmung, Angstverhalten und Fortbewegung wurden bis zu sieben Tage nach der letzten Gehirnerschütterung durchgeführt. Die Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte weder strukturelle Hirnschäden noch Mikroblutungen nach dem Trauma. Die Verhaltenstestung ergab, dass die Tiere nach einer einmaligen Gehirnerschütterung ein erhöhtes Angstverhalten zeigten, welches im Laufe der repetitiven Gehirnerschütterungen wieder abnahm. Die tDCS-stimulierten Tiere zeigten nach einzelnem Trauma dies nicht. Nach repetitiven Gehirnerschütterungen, in Kombination mit tDCS, zeigten die Mäuse allerdings einen Trend zu erhöhtem Angstverhalten im Vergleich zu den nicht simulierten Tieren, sowie eine signifikante Minderung der kognitiven Fähigkeiten. In dieser Arbeit beschreiben wir sowohl unser Basismodell der mTBI als auch unser neues Modell um Erweiterung der tDCS-Präkonditionierung in der wachen Maus. Hierbei waren die tDCS-Effekte in Bezug auf das Verhalten der Tiere nicht eindeutig vorteilhaft. Weitere Untersuchungen könnten zeigen, ob dennoch ein protektiver Effekt durch die tDCS über einen milderen histopathologischen Schaden vermittelt wird. Die weitere Untersuchung histopathologischer Endpunkte wird dazu beitragen, das Potenzial von tDCS als Instrument in der Schädel-Hirn-Trauma Forschung zu bewerten.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language „Concussion“ UNSPECIFIED
Translated abstract:	Abstract Language Mild traumatic brain injury (mTBI) – or concussion – is associated with diffuse neuropsychiatric symptoms such as headache, anxiety, dizziness, or gait disturbances. While symptoms typically resolve spontaneously within one or two weeks for most cases, they may endure for month or even years in certain patients. In addition, repetitive mTBI (rmTBI), for instance in contact sports (e.g. boxing, football or soccer), might induce delayed neurodegeneration, i.e., chronic traumatic encephalopathy (CTE) [1]. To further investigate the pathophysiological underpinnings of mTBI and its link to secondary neurodegeneration, we previously established a mouse model of closed-head rotational head injury in the first part of the present study. In this model, C56Bl/6J male mice (n = 52) were tested. An electromagnetically controlled impactor elicited a single or repetitive mTBI over the primary motor cortex/hippocampus initiating a rotational pulse of approximately 20°. The repetitive mTBI were induced either every other day or weekly. These animals showed subacute impairment of spatial cognition featuring multifocal disruption of the blood-brain barrier. Transcranial direct current stimulation (tDCS) represents a promising non-invasive treatment modality with little side effects [2, 3], that modulates stroke-induced network changes and promotes neurorecovery [4]. To investigate the preventive and beneficial effect of tDCS preconditioning in rmTBI, we investigated in the second part of this study an extension of the described above model with tDCS stimulation option. We hypothesized that preconditioning with tDCS might alleviate TBI-induced cognitive decline and blood-brain barrier impairment. Male C56Bl/6J mice (n = 60) under light anesthesia (low-dose isoflurane and medetomidine) received six repetitive closed-head rotational head injuries every other day induced by an electromagnetic impactor over the primary motor cortex and hippocampus. The impactor elicited a head rotation in the coronal plane of about 10°. Parallel to repetitive mTBI, mice received daily preconditioning by cathodal tDCS (100 μA, 15 min) over the contralateral primary motor cortex for twelve days, while sham and healthy control mice did not receive any preconditioning/stimulation. Longitudinal behavioral testing of spatial cognition, anxiety, and locomotion was assessed for up to seven days after the last mTBI. Neither brain structural damage nor microbleeds were detectable on MRI. At the behavioral level, sham stimulated animals of rmTBI showed an increased in anxiety behavior after a single mTBI, which subsided over the course of the repetitive trauma. On the other hand, tDCS-stimulated animals demonstrated no initial increase in fear behavior but exhibited a trend toward increased anxiety behavior relative to the non-stimulated animals after rmTBI. Furthermore, tDCS stimulation induced a significant deterioration of spatial cognition in rmTBI animals. With this approach, we characterize a novel model of tDCS preconditioning in the awake mouse in the context of single and repetitive concussion. Notably, tDCS effects were not unequivocally beneficial at the behavioral level. Further investigation of the histopathological endpoints will help to evaluate the potential of tDCS as a tool for traumatic brain injury research. Despite the rather worsening in behavior, a milder histopathological damage could possibly be present as a protective effect of tDCS. The reduced damage could result in reduced neurodegeneration and consequently a long-term improvement in behavior. Further investigation of histopathologic endpoints will help to evaluate the potential of tDCS as a tool in traumatic brain injury research. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Rautenberg, Nora nora@rauten.de https://orcid.org/0009-0008-6094-3082 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-794387
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > Forschungszentrum Jülich
Subjects:	Natural sciences and mathematics Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Concussive Brain Injury English Recovery of function English Refinement English
Date of oral exam:	31 May 2024
Referee:	Name Academic Title Korotkova, Tatiana Prof. Dr. Weiß Lucas, Carolin PD Dr.
Funders:	DFG
Projects:	431549029-SFB 1451
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79438