Universität zu Köln

Uhl, Gregor Martin Thomas ORCID: 0000-0003-3792-1076 (2026). Entwicklung einer neuen Immuntherapie für das Pankreaskarzinom auf Basis von gentechnisch veränderten Bakterien. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In dieser Arbeit wurden gentechnisch modifizierten Bakterien des Stammes Escherichia coli, die rekombinante immunstimulatorische Proteine FimH-abhängig auf ihrer Oberfläche präsentieren können, generiert und getestet. FimH ist ein bakterielles Adhäsinprotein, das sich an der Spitze der Fimbrien von E.coli befindet und die Funktion hat, Bakterien an Wirtszellen anzuhaften. Durch genetische Modifikation wurde das FimH Protein mit hochkonservierten Fragmenten von TNF-α fusioniert und auf der bakteriellen Oberfläche exprimiert. Ziel war es, die rekombinanten Proteine mit immunstimulierenden und zytolytischen Eigenschaften im Pankreaskarzinom mittels genetisch modifizierter Bakterien herzustellen, um den Tumor zu behandeln. Hierzu wurden verschiedene TNF- ɑ Varianten genutzt. Die induzierbare Expression der Proteine durch die verwendeten Bakterien konnte sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden. Für den Nachweis der Bioaktivität der rekombinanten TNF-ɑ-FimH Fusionsproteine wurden murine Makrophagen aus Mäusen des Stammes C57BL/6N Myd88-/- Trif-/- verwendet. Hierzu wurde die TNF-ɑ-Rezeptor-abhängige Signalweiterleitung in murinen Makrophagen untersucht. Im anschließenden in vivo Versuch wurde in immunkompetenten Mäusen des Stammes C57BL/6N die antitumorale Wirkung untersucht. Die intraperitoneale Verabreichung der Bakterien mit induzierbarer TNF-ɑ-FimH-Expression führte bei Mäusen mit orthotopen syngenen Pankreaskarzinomen zu einer signifikant längeren Überlebensdauer als bei Mäusen, die mit wt-Bakterien behandelt wurden. Der zugrundeliegende Mechanismus konnte in dieser Arbeit jedoch nicht aufgeklärt werden. Die Verabreichung der Bakterien führte nicht zu signifikanten Veränderungen der Blut-Zytokinwerte oder zu anderen adversen Effekten.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Uhl, Gregor Martin Thomas UNSPECIFIED https://orcid.org/0000-0003-3792-1076 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-796729
Date:	2026
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Natural sciences and mathematics Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Pankreaskarzinom German gentechnisch veränderten Bakterien German Immuntherapie German
Date of oral exam:	27 November 2025
Referee:	Name Academic Title Chmielewski, Markus Privatdozent Dr. rer. nat Neumann-Haefelin, Christoph Universitätsprofessor Dr. med. habil.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79672