Universität zu Köln

Im Frühstadium neurodegenerativer Krankheiten kommt es zu Veränderungen der synaptischen Plastizität, bevor es zur Degeneration von insbesondere dopaminergen Neuronen kommt. Mitochondrien spielen eine wichtige Rolle für die Funktionalität von Neuronen, insbesondre in Präsynapsen, da sie die Synapsen mit ausreichend ATP versorgen und die Kalziumspiegel kontrollieren, was für die Freisetzung von Neurotransmittern wichtig ist. Die mitochondriale Rho-GTPase (Miro) ist ein Protein in der äußeren Mitochondrienmembran, das für mehrere mitochondriale Funktionen wichtig ist. Miro ist für den Transport von Mitochondrien notwendig, die Kalziumregulierung am ERMCS, die PINK1/Parkin abhängige Mitophagie, interagiert mit Tau, was wahrscheinlich die Mikrotubuli beeinflusst und reguliert die Größe von Mitochondrien und Peroxisomen. Miro interagiert mit Proteinen wie Parkin oder Tau, die eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Krankheiten spielen, die häufig dopaminerge Neurone betreffen. Daher wurde die Rolle von Miro bei der synaptischen Plastizität in dopaminergen Neuronen untersucht. Als Indikator für Veränderungen in der synaptischen Plastizität wurden Lernen und Gedächtnis untersucht. Miro erwies sich als negativer Regulator für das appetitive und aversive Kurzzeitgedächtnis und als positiver Regulator für das aversive Langzeitgedächtnis. Das appetitive Langzeitgedächtnis ist in dopaminergen Neuronen wahrscheinlich nicht von Miro abhängig, was die unterschiedliche Rolle von Miro in verschiedenen Gruppen von dopaminergen Neuronen unterstreicht. Keiner der untersuchten Miro Interaktionspartner zeigte ähnliche Lern- und Gedächtnisphänotypen wie Fliegen mit reduziertem Miro, was darauf hindeutet, dass die Rolle von Miro in der synaptischen Plastizität komplex ist und mehrere mitochondriale Funktionen umfasst. Es konnte gezeigt werden, dass die Kalziumregulierung für das aversive Langzeitgedächtnis wichtig ist, da die Herunterregulierung von Miro oder MCU in dopaminergen Neuronen zu Gedächtnisdefekten führte. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch unterschiedlich, da die Herunterregulierung von Miro die Anzahl der Synapsen, die mit Teilen des Pilzkörpers gebildet wurden erhöhte, während die Herunterregulierung von MCU die Anzahl der Synapsen mit allen Teilen des Pilzkörpers verringert. Bei 4-5 Tage alten Fliegen führte die Reduzierung von Miro nicht zu einer neuronalen Degeneration, verstärkte allerdings eine Tau-induzierte Degeneration der dopaminergen Neurone. Die Gesamtmasse der Mitochondrien wurde durch die Herunterregulierung von Miro reduziert, während die Gesundheit der Mitochondrien nicht verändert war. Insgesamt konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Neurone eine dysfunktionale Miro-abhängige mitochondriale Dynamik kurzfristig kompensieren können. Eine Reduzierung von Miro könnte die Mitophagie fördern. Im Falle einer reduzierten mitochondrialen Masse, könnten die verbleibenden Mitochondrien produktiver sein und so den ansonsten bestehenden ATP-Mangel ausgleichen. Selbst innerhalb dopaminerger Neuronen hat Miro verschiedene Funktionen, was die komplexe Rolle von Miro und Mitochondrien für die neuronale Gesundheit aufzeigt. Die Ergebnisse dieser Arbeit geben wichtige Einblicke in die komplexen Mechanismen, die neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen.

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