Universität zu Köln

Otte, Felix Lennard ORCID: 0000-0003-3424-0507 (2025). Untersuchung von Telomerase-interagierenden Substanzen in Kombinationstherapien beim Neuroblastom. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Neuroblastom ist eine sich aus Vorläuferzellen des sympathischen Nervengewebes entwickelnde pädiatrische Tumorerkrankung und zählt zu den häufigsten malignen Tumoren im Kindesalter. Während der Erkrankungsverlauf in etwa der Hälfte der Fälle selbst mit limitierter Therapie äußerst positiv verläuft, weisen Hoch-Risiko-Neuroblastome trotz intensivster Behandlungsstrategien eine ungünstige Prognose auf. Da die multimodale Hoch-Dosis-Therapie keinen Raum zur weiteren Eskalation bietet, liegt ein wesentlicher Fokus der aktuellen Forschung auf der Etablierung neuer Behandlungsmöglichkeiten für Hoch-Risiko-Patienten. Auf molekularer Ebene sind diese Tumoren unter anderem durch eine Überaktivität des Enzyms Telomerase gekennzeichnet. Weitere angreifbare Alterationen stellen aktivierende Mutationen der ALK-Kinase und des RAS-MAPK-Signalwegs dar. Zielgerichtete molekulare Therapien könnten zu einem verbesserten therapeutischen Ansprechen und weniger Nebenwirkungen führen. Zum in vitro Screening tumortoxischer Wirkstoffe wurde eine präzise und effiziente semi-automatische Methode zur Testung von Einzelsubstanzen und Substanzkombinationen auf der Biomek 4000 Plattform etabliert. An einem Kollektiv aus Neuroblastomzelllinien wurden die wachstumsinhibierenden Effekte der telomerase-interagierenden Substanzen Imetelstat, 6-thio-dG, Costunolide und BIBR-1532, der ALK-Inhibitoren Ceritinib und Lorlatinib, dem MEK-Inhibitor Trametinib sowie der konventionellen Chemotherapeutika Etoposid und Doxorubicin untersucht. Ergänzend wurden Kombinationsbehandlungen mit 6-thio-dG und den Topoisomeraseinhibitoren sowie dem ALK-Inhibitor Ceritinib durchgeführt. Die telomer-schädigende Substanz 6-thio-dG wies in vitro eine effektivere wachstums-inhibierende Wirkung als direkte Telomeraseinhibitoren auf. Hierbei zeigte sich ein signifikant stärkeres therapeutisches Ansprechen in telomerase-positiven Zelllinien. Ferner konnten in den Kombinationen aus 6-thio-dG mit Etoposid oder Doxorubicin, jedoch nicht mit Ceritinib, hochpotente Synergien nachgewiesen werden. Auf mechanistischer Ebene war der therapeutische Effekt vorwiegend durch eine gesteigerte Apoptose sowie zelllinienabhängig durch einen Zellzyklusarrest begründet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Telomerase in telomerase-abhängigen Neuroblastomen ein wirksames therapeutisches Ziel darstellen könnte. Darüber hinaus konnte eine starke synergistische Wirkung von 6-thio-dG in Kombination mit etablierten zytotoxischen Substanzen nachgewiesen werden. Zielgerichtete Therapien gegen Telomerase könnten daher eine neue therapeutische Option für Neuroblastompatienten darstellen. Da Telomerase generell in zahlreichen Tumorentitäten überexprimiert ist, könnte eine solche Therapie über das Neuroblastom hinaus weitreichende Anwendungsmöglichkeiten finden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Otte, Felix Lennard UNSPECIFIED https://orcid.org/0000-0003-3424-0507 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-798040
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Neuroblastom; Pädiatrische Onkologie; Hoch-Risiko-Neuroblastom; Telomerase; Telomeraseinhibitoren; 6-thio-dG, Imetelstat; BIBR-1532; Costunolide; ALK-Inhibitoren; Ceritinib; Lorlatinib; Trametinib; MEK-Inhibitor; RAS-MAPK-Signalweg; Etoposid; Doxorubicin; Chemotherapie; Topoisomeraseinhibitoren; Zielgerichtete Therapie; Personalisierte Medizin; Synergismus; Kombinationstherapie; Apoptose; Zellzyklusarrest; In vitro Screening; Biomek 4000; Automatisierung; Wirkstofftestung; Tumortoxizität German
Date of oral exam:	5 December 2025
Referee:	Name Academic Title Fischer, Matthias Prof. Dr. med. Grau, Stefan Prof. Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79804