Universität zu Köln

Noormohammadi, Alireza (2019). Investigating the role of prostaglandin signals from adult germ stem cells on somatic aging delay of Caenorhabditis elegans at cold temperatures. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Organisms are continuously being challenged by the alterations in environmental conditions. The ability of organisms to detect these alterations and maintain internal integrity is called homeostasis. By the ever-changing environmental conditions, organisms evolutionary also need to distribute their limited energy resources to secure the production of healthy progeny. By the re-allocation of their resources towards generating healthy progeny, resources are less available for the maintenance of soma, leading to a progressive demise of the soma. In these lines, germline removal in many animals is an effective mechanism to promote longevity. Here we challenge this trade-off concept of soma and germline by addressing an intriguing question: how does germline impinge upon aging under favorable conditions? We hypothesize that under such conditions the need for a compromised allocation of resources reduces, thus reproductive capacity can be extended, without a considerable charge on somatic deterioration. Considering lifespan extension as a positive outcome, a moderate reduction in body temperature can induce a significant lifespan extension in distinct animals including C. elegans. Although the pro-longevity effects of reducing body temperature were originally reported over a century ago, little is known about the mechanisms underlying this process. Conventionally, it is thought that longevity results from a passive thermodynamic process. However, discovery of cold-sensitive TRPA-1 channel together with other studies challenge this passive thermodynamic effect of cold temperature on lifespan. In this study, we found that germline-lacking worms have a diminished lifespan at low temperatures when compared with wild-type worms, indicating a role of the germline in cold-induced longevity. Low temperature delays the exhaustion of the germ stem cell (GSC) pool during adulthood, resulting in an extended reproductive capacity. Additionally, we found a role of thermosensory AFD neurons and TRPA-1 channel in maintenance of the GSC pool with age. Notably, cold-induced longevity is blocked by chemical and genetic interventions that impair adult GSC proliferation. Conversely, these interventions do not affect lifespan at higher temperatures. Robust proliferation of adult GSCs induces the expression of CBS-1 in somatic tissues such as the intestine, which leads to the enhanced production of hydrogen sulfide (H2S), a gaseous pro-longevity signaling molecule. Importantly, ectopic expression of cbs-1 in the intestine extends lifespan at standard and warm temperatures. Additionally, we found that GSCs modulate somatic tissues at cold temperatures to induce longevity by production and release of prostaglandin E2 (PGE2). Whereas loss of adult GSCs reduces somatic cbs-1 expression and cold-induced longevity, application of exogenous PGE2 rescues these phenotypes. Taken together, our results indicate that adult GSCs communicate with somatic tissues via prostaglandin signals to extend longevity under favorable environmental and physiological conditions such as cold temperature. This process coordinates extended reproductive capacity and long lifespan under such conditions, without compromising on either the germline or the soma.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Organismen müssen sich diversen Umwelteinflüssen anpassen, was zur Veränderung ihres normalen Gleichgewichtszustandes führen kann. Der Prozess, durch den Organismen diese Veränderungen wahrnehmen und aufrechthalten, nennt man Homöostase. Organismen steht nur eine limitierte Menge an Energie zur Verfügung, die sie nicht nur zur Anpassung an die Umwelt verwenden müssen, sondern auch für die Fortpflanzung. Ressourcen, die normalerweise für die Aufrechterhaltung eines gesunden Somas gebraucht werden, werden für eine erfolgreiche Fortpflanzung umgeleitet, was zum stetigen Verfall des Somas führt. Das Entfernen der Keimbahn in diesen Organismen führt zu der Verlängerung ihrer Lebensdauer. In unserer Arbeit wollen wir das Gleichgewicht zwischen Soma und Keimbahn weiter untersuchen und stellen die spannende Frage: Wie verhindert die Keimbahn das Altern unter optimalen Umweltbedingungen? Unsere Hypothese besagt, dass bei idealen Umweltbedingungen keine Verteilung von reduzierten Ressourcen zwischen Soma und Fortpflanzung nötig ist, was zu einer Verlängerung der Fortpflanzungsfähigkeit führt, ohne dass das Soma negativ beeinflusst wird. In bestimmten Organismen, wie in dem Fadenwurm C. elegans, kann die Verlängerung des Lebens bereits durch die Reduzierung der Körpertemperatur erreicht werden. Die Beobachtung, dass kalte Temperaturen die Lebensdauer verlängern, ist seit über einem Jahrhundert bekannt. Aber wie genau dieses Ergebnis erreicht wird, ist bisher unbekannt. Generell wurde bisher angenommen, dass das Phänomen mit passiven thermodynamischen Prozessen zu tun hat. Allerdings hat die Entdeckung eines kalt-sensitiven Kanals, TRPA-1, diesen passiven thermodynamischen Effekt in Frage gestellt. Unsere Studie zeigt, dass Würmer, welche keine Keimbahnen besitzen, bei kalten Temperaturen eine geringere Lebenserwartung haben verglichen mit Wildtyp Würmern. Diese Beobachtung führt zu der Vermutung, dass Keimbahnen die Langlebigkeit bei kalten Temperaturen beeinflussen. Kalte Temperaturen verlangsamen die stetige Abnahme der Keimbahn-Stammzellen im Erwachsenenalter, was zur Verlängerung der Vermehrungsfähigkeit führt. Die Erhaltung eines gewissen Pools an Keimbahn-Stammzellen wird von den AFD Nervenzellen und dem TRPA-1 Kanal, deren Aufgabe die Temperaturwahrnehmung ist, gesteuert. Die chemische oder genetische Blockade erwachsener Keimbahn-Stammzellen hebt die in kalten Temperaturen beobachtete Langlebigkeit auf. Im umgekehrten Fall wird bei gleicher Blockade in warmen Temperaturen die Langlebigkeit nicht beeinflusst. Keimbahn-Stammzellen, die sich stark vermehren, induzieren die Expression von CBL1, einem Protein, welches im somatischen Gewebe (hier Darm) produziert wird. Eine hohe Synthese dieses Proteins verstärkt ebenfalls die Produktion von Schwefelwasserstoff (H2S), ein gasförmiges und lebensverlängerndes Signalmolekül. Interessanterweise führt die verstärkte Expression von cbs-1 im Darm zur Verlängerung der Lebensdauer bei normalen und warmen Temperaturen. Zusätzlich zeigten unsere Ergebnisse, dass Keimbahn-Stammzellen bei kalten Temperaturen durch die Produktion und Freisetzung von Prostaglandin E2 in somatisches Gewebe die Lebensdauer verlängern. Ein Verlust von Keimbahn-Stammzellen im Erwachsenenstadium führt zu der Reduktion von cbs1 und die Langlebigkeit bei kalten Temperaturen kann nicht mehr beobachtet werden. Die Einführung von PGE2 von außen hebt diesen Phänotyp wieder auf. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass Keimbahn-Stammzellen über die Prostaglandin-Produktion der somatischen Gewebe Langlebigkeit bei optimalen und kalten Temperaturen auslösen. Dieser Prozess erlaubt eine verlängerte Fruchtbarkeitszeitspanne und verlängerte Lebensdauer, ohne das Soma oder die Keimbahn negativ zu beeinflussen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Noormohammadi, Alireza alireza.barandaq@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-104584
Date:	18 December 2019
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
Subjects:	Natural sciences and mathematics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Prostaglandin signals English Caenorhabditis elegans UNSPECIFIED adult GSC English
Date of oral exam:	29 November 2019
Referee:	Name Academic Title Vilchez, David Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/10458