Universität zu Köln

Paillard, Michelle Arlette (2019). The impact of myeloperoxidase on LCMV-induced immunopathology. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Myeloperoxidase (MPO)-derived ROS constitute an important part of the neutrophil-mediated antimicrobial activity. In bacterial and parasitic infections, MPO has been extensively studied as a major microbicidal molecule against such pathogens. The role of MPO in viral infections is less clear. Depending on the virus, MPO has been shown to contribute to viral clearance. However, excessive release of MPO over the course of viral infections was also associated with host tissue damage. The Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV), strain WE, causes acute infections in mice. LCMV is a non-cytopathic virus, thus immunopathology is largely mediated by virus-specific CD8+ T cells, which lyse infected host cells. The question, to what extent MPO contributes to LCMV-induced immunopathology has not been addressed, yet. We report here that MPO-deficiency (MPO-/-) specifically ameliorated the course of immunopathology during acute LCMV-induced hepatitis in mice. Depending on the route of virus inoculation, LCMV induces further immunopathological syndromes, i.e. lethal choriomeningitis or a delayed-type hypersensitivity (DTH) reaction. Interestingly, these two syndromes were not altered in MPO-/- mice, the ameliorating effect was only restricted to the liver. Remarkably, the strong virus-specific T cell response and virus control were independent of MPO. Instead, the kinetics of neutrophil recruitment to the liver and MPO plasma and tissue levels paralleled the course of hepatitis. Surprisingly, neutrophil depletion over the course of infection severely aggravated immunopathology, suggesting immunoregulatory functions beyond the effect of MPO. The in vivo inhibition of extracellular MPO during LCMV-induced hepatitis significantly attenuated the disease, while intracellular MPO activity was not involved in this process. In accordance with this, extracellularly added MPO caused hepatocyte death in vitro and apoptotic hepatocytes partially co-localized with MPO in vivo. This study documents a physiological role of extracellular MPO in contributing to immunopathology in LCMV-induced acute hepatitis, without affecting the virus-specific T cell response or viral clearance.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Von der Myeloperoxidase (MPO) generierte reaktive Sauerstoffspezies bilden einen wichtigen Teil der antimikrobiellen Aktivität von Neutrophilen. Aus einer Vielzahl von Studien ging hervor, dass die MPO in bakteriellen und parasitären Infektionen von großer Bedeutung für die Abwehr diverser Erreger ist. Die Rolle der MPO in viralen Infektionen hingegen ist weniger gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass die MPO bei einigen Viren zu deren Eliminierung beitragen kann. Allerdings wurde die Aktivität der MPO auch mit der Schädigung von verschiedenen Geweben assoziiert. Die akute Infektion der Maus mit dem Lymphozytäre Choriomeningitis Virus (LCMV), Stamm WE, ist ein anerkanntes Modell. Immunpathologie wird dabei hauptsächlich von Virus-spezifischen CD8+ T Zellen vermittelt, da LCMV ein nicht-zytopathisches Virus ist. Die Frage, ob die MPO zu der durch LCMV vermittelten Immunpathologie beiträgt, wurde bisher nicht untersucht. Diese Arbeit zeigt, dass MPO-Defizienz (MPO-/-) die Immunpathologie über den Infektionsverlauf einer durch LCMV induzierten, akuten Hepatitis in Mäusen deutlich verringert. Abhängig von der Infektionsroute induziert LCMV weitere immunpathologische Syndrome, wie eine letale Choriomeningitis oder eine Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ. Diese zwei Syndrome waren in MPO-/- Mäusen unverändert. Interessanterweise waren die starke Virus-spezifische T Zellantwort und die Viruskontrolle unabhängig von der MPO. Stattdessen verliefen die Kinetik der Rekrutierung von Neutrophilen in die Leber und der MPO Level im Plasma und Gewebe parallel zum Verlauf der Hepatitis. Die Depletion von Neutrophilen über den Infektionsverlauf steigerte die Immunpathologie überraschenderweise stark. Dies lässt eine immunregulatorische Funktion von Neutrophilen, unabhängig von der MPO vermuten. Die in vivo Inhibition der extrazellulären MPO während der durch LCMV induzierten Hepatitis hingegen, verbesserte die Symptome signifikant. Die intrazelluläre MPO war nicht in diesen Prozess involviert. In Übereinstimmung damit, induzierte die in vitro Behandlung von Hepatozyten mit der MPO, deren Zelluntergang. In vivo waren apoptotische Hepatozyten teilweise in Ko-lokalisation mit der MPO zu finden. Diese Arbeit zeigt, dass die extrazelluläre MPO zur Immunpathologie während der durch LCMV induzierten Hepatitis beiträgt, ohne dabei die T Zellantwort oder Viruskontrolle zu beeinträchtigen. UNSPECIFIED
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Paillard, Michelle Arlette arlette.paillard@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-104810
Date:	2019
Language:	English
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Myeloperoxidase English Lymphocytic Choriomeningitis Virus English Immunopathology English
Date of oral exam:	29 November 2019
Referee:	Name Academic Title Wunderlich, Thomas PD Dr. Kloppenburg, Peter Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/10481