Universität zu Köln

Hönig, Merle Christine ORCID: 0000-0002-0831-750X (2020). The Spatial Evolution of Tau Pathology in Alzheimer’s Disease: Influence of Functional Connectivity and Education. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Alzheimer’s disease is neuropathologically characterized by extracellular accumulation of amyloid beta plaques and intracellular aggregation of misfolded tau proteins, which eventually lead to neurodegeneration and cognitive impairment. With the recent advances in neuroimaging, these two proteinopathies can now be studied in vivo using positron emission tomography (PET). Combining this imaging technique with functional magnetic resonance imaging has consistently revealed a spatial overlap between amyloid beta accumulates and functional connectivity networks (Buckner et al., 2009; Grothe et al., 2016), indicating functional connectivity as mechanistic pathway in the distribution of neuropathologies. While the infiltration of these neuronal networks by amyloid beta deposits seems uniform across individuals with Alzheimer’s disease, there nevertheless exists inter-individual differences in the clinical expression of the disease despite similar pathological burden (Stern, 2012). This observation has fuelled the concept of existing resilience mechanisms, which are supported by lifetime and –style factors and, which magnitude varies between individuals, contributing to the clinical heterogeneity seen in Alzheimer’s disease. Even though the spreading and resilience mechanisms in the phase of amyloid beta accumulation are now better understood, no information on tau pathology in vivo were available in this regard until recently. Given the recent introduction of tau PET compounds, this thesis therefore aimed to address two questions: 1) whether functional connectivity contributes to the distribution of tau pathology across brain networks, and 2) whether the consequence of tau pathology on cognitive and neuronal function is mitigated by a resilience proxy, namely education. Using [18F]-AV-1451 PET imaging to quantify tau pathology in a group of Alzheimer’s disease patients, we observed that tau pathology arises synchronously in independent components of the brain, which in turn moderately overlap with known functional connectivity networks. This suggest that functional connectivity may act as contributing factor in the stereotypical distribution of tau pathology. Moreover, the results of this thesis demonstrate that the consequence of regional tau pathology on cognition differs depending on the level of education. Despite equal clinical presentation, higher educated patients can tolerate more tau pathology, already in regions related to advanced disease stage, than lower educated patients. Furthermore, tau pathology is less paralleled by neuronal dysfunction at higher levels of education. Thus, higher educated individuals show a relative preservation of neuronal function despite the aggregation of misfolded tau proteins. This maintenance of neuronal function may in turn explain the relative preservation of cognitive function albeit progressive tau pathology aggregation. Taken together, the results of this thesis provide novel insights into the spreading mechanisms and the role of resilience factors towards tau pathology aggregation, which may not only be relevant for Alzheimer’s disease, but other neurodegenerative diseases, in particular,tauopathies. Better understanding of the spreading mechanisms in these diseases will permit a more precise prediction of disease progression and will thus be valuable for disease monitoring. Concomitantly, the development of sensitive biomarkers for disease monitoring is crucial for the evaluation of anti-tau-based therapies. Regarding the development of pharmacological strategies, the current results also indicate that proxy measures of resilience, such as education, need to be considered when allocating patients to treatment groups. Biased allocation may otherwise lead to a misinterpretation of observed effects that are not due to the drug but the group characteristics. Aside from this, sensitive tools for the early identification of at-risk individuals with high resilience need to be established to allow for a timely intervention. Current hypothesis is that an early intervention has the highest chance of success in modifying the disease course. However, as demonstrated by this work, individuals with high resilience remain undiagnosed until late in the disease course. Further research into resilience mechanisms may thus support the development of sensitive diagnostic tools and additionally offer potential targets that can be harnessed for novel treatment strategies. Hopefully, one day supporting the development of effective disease-modifying treatments.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die Alzheimer-Erkrankung ist neuropathologisch gekennzeichnet durch die extrazelluläre Ansammlung von Amyloid Beta Plaques und die intrazelluläre Aggregation von fehlgefalteten Tau-Proteinen, die schließlich zu Neurodegeneration und charakteristischen kognitiven Beeinträchtigungen führen. Mit den neuesten Fortschritten in der Hirnbildgebung können diese Proteinopathien in vivo mittels der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) untersucht werden. Die Kombination dieser Bildgebungstechnik mit der funktionellen Magnetresonanztomographie hat dabei konsistent eine räumliche Überlappung zwischen Amyloid Beta Akkumulationen und funktionellen Konnektivitätsnetzwerken bei Patienten/Innen mit einer Alzheimer-Erkrankung ergeben (Buckner et al., 2009; Grothe et al., 2016). Diese räumliche Überlappung weist darauf hin, dass die funktionelle Konnektivität zur Verteilung von Neuropathologien beiträgt. Während die Infiltration dieser neuronalen Netzwerke durch Amyloid Beta Plaques bei Individuen mit einer Alzheimer-Krankheit konsistent erscheint, gibt es dennoch interindividuelle Unterschiede zwischen der pathologischen Belastung und dem klinischen Ausdruck der Erkrankung (Stern, 2012). Diese Beobachtung deutet auf Resilienzmechanismen hin, die durch Lebensstilfaktoren unterstützt werden, und deren Ausmaß individuell variiert und dadurch zur klinischen Heterogenität der Alzheimer- Erkrankung beiträgt. Auch wenn die Ausbreitungs- und Resilienzmechanismen der Amyloid Beta Pathologie inzwischen besser erforscht sind, lagen diesbezüglich bis vor Kurzem keine Informationen über die in vivo Tau-Pathologie vor. Angesichts der jüngsten Verfügbarkeit von Tau-PETSubstanzen in klinischen und Forschungseinrichtungen war daher das Ziel dieser Dissertation folgende Fragestellungen zu untersuchen: 1. ‚Trägt die funktionelle Konnektivität zur Verteilung der Tau-Pathologie entlang bestimmter Gehirnnetzwerke bei?‘; 2. ‚Wird die Konsequenz der Tau-Pathologie in Bezug auf die kognitive und neuronale Funktion durch ein Resilienzmaß, nämlich Bildungsniveau, gemildert?‘. Die Analyse von [18F]-AV-1451 PETBildgebungsdaten zur Quantifizierung der Tau-Pathologie bei einer Gruppe von Alzheimer- Patienten/Innen ergab, dass die Tau-Pathologie synchron in unabhängigen Komponenten des Gehirns auftritt, die wiederum moderat räumlich mit bekannten funktionellen Konnektivitätsnetzwerken überlappen. Dies deutet darauf hin, dass die funktionelle Konnektivität als beitragender Faktor für die stereotype Verteilung der Tau-Pathologie fungiert. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Konsequenzen der regionalen Tau- Pathologie für die Kognition abhängig vom Bildungsniveau sind. Trotz gleicher klinischer Schwere können hoch gebildete Patienten/Innen eine schwerwiegendere Tau-Pathologie tolerieren als niedrig gebildete Patienten/Innen. Zusätzlich scheint der neurotoxische Effekt der Tau-Pathologie bei einem höheren Bildungsniveau weniger stark ausgeprägt zu sein. So zeigen hochgebildete Patienten/Innen eine relative Erhaltung der neuronalen Funktion trotz der Aggregation der Tau-Pathologie. Diese Präservation der neuronalen Funktion ermöglicht vermutlich wiederum die relative Erhaltung der kognitiven Funktion trotz erhöhter Tau- Pathologie-Last. Insgesamt dienen die Ergebnisse dieser Arbeit einem besseren Verständnis des Ausbreitungsmechanismus der Tau Pathologie und dem Beitrag von Resilienzfaktoren zur Aggregation der Tau-Pathologie, die nicht nur für die Alzheimer-Erkrankung, sondern auch für andere neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere Tauopathien, relevant sein können. Ein erweitertes Verständnis der Ausbreitungsmechanismen dieser Krankheiten wird eine genauere Vorhersage des Krankheitsverlaufs ermöglichen und somit für das Krankheitsmonitoring wertvoll sein. Gleichzeitig ist die Entwicklung sensitiver Biomarker für das Krankheitsmonitoring entscheidend für die Auswertung von anti-Tau-basierten Therapien. Im Hinblick auf die Entwicklung von pharmakologischen Strategien deuten die aktuellen Ergebnisse darauf hin, dass bei der Zuordnung von Patienten/Innen zu Behandlungsgruppen Annäherungsmaße der Resilienz, wie z.B. Bildung, berücksichtigt werden müssen. Eine einseitig vorgenommene Zuordnung kann ansonsten zu einer Fehlinterpretation der beobachteten Effekte führen, die nicht auf das Medikament, sondern auf die Gruppeneigenschaften zurückzuführen sind. Darüber hinaus müssen sensitive Instrumente für die frühzeitige Identifizierung von Risikopersonen mit hoher Resilienz entwickelt werden, um eine rechtzeitige Intervention zu ermöglichen. Die aktuelle Hypothese ist, dass eine frühzeitige Intervention die höchste Erfolgschance in der Modifikation des Krankheitsverlaufes besitzt. Wie diese Arbeit jedoch zeigt, werden Personen mit einer hohen Resilienz erst zu einem späten Zeitpunkt im Krankheitsverlauf diagnostiziert. Insgesamt kann die Erforschung von Resilienzmechanismen zur Entwicklung von sensitiven Diagnoseinstrumenten beitragen. Zusätzlich bieten identifizierte Resilienzmechanismen potenzielle Ansätze, die für neue Behandlungsstrategien genutzt werden können. Die Ergebnisse werden hoffentlich eines Tages auch die Entwicklung effektiver krankheits-modifzierender Behandlungsstrategien unterstützen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hönig, Merle Christine merle.hoenig@uk-koeln.de orcid.org/0000-0002-0831-750X UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-106996
Date:	2020
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Nuklearmedizin > Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Alzheimer's disease UNSPECIFIED PET imaging UNSPECIFIED Resilience UNSPECIFIED Functional connectivity UNSPECIFIED
Date of oral exam:	11 December 2019
Referee:	Name Academic Title Fink, Gereon Rudolf Univ.-Prof. Dr. med. Daun, Silvia Prof. Dr. rer. nat. Reetz, Kathrin Univ.-Prof. Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/10699