Universität zu Köln

Schwering, Ines (2003). Genomweite Genexpressionsanalyse des klassischen Hodgkin-Lymphoms: Die verlorene B-Zellidentität. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Zusammenfassung Obwohl das klassische Hodgkin Lymphom (cHL) eines der häufigsten Lymphome in der westlichen Welt ist, stellt es immer noch eine maligne Erkrankung mit unverstandener Pathogenese dar. Da der Immunphänotyp der malignen Hodgkin/und Reed-Sternberg-(HRS)-Zellen keinen normalen hämotopoetischen Zellen ähnelt, war der zelluläre Ursprung dieses Lymphoms lange umstritten. Molekulare Analysen zeigten jedoch eine Abstammung von Keimzentrums (KZ)-B-Zellen (selten T-Zellen) auf. Neben der konstitutiven Aktivierung einiger Transkriptionsfaktoren und der autokrinen Stimulierung durch Zytokinrezeptoren sind die Mechanismen der malignen Transformation des cHL weitgehend unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden genomweite Genexpressionsprofile von cHL-Zelllinien und Vergleichspopulationen generiert und unter verschiedenen Aspekten analysiert. Um cHL-Zelllinien mit ihrem nicht-malignen Gegenstück, KZ-B-Zellen, zu vergleichen, wurde die Serielle Analyse der Genexpression (SAGE) verwendet. Die differenziell ausgeprägten Gene liefern Einblicke in potenzielle Mechanismen der Transformation. Eine Chip-basierte Analyse (Affymetrix) diente zum Vergleich von cHL-Zelllinien und normalen B-Zellen sowie B-Zell-Nicht-Hodgkin-Lymphomen. In diesem Ansatz wurden die Verwandtschaftsverhältnisse der verschiedenen B-Zelllinien dargestellt und Gene identifiziert, die hochspezifisch in HRS-Zellen ausgeprägt sind. Es zeigte sich, dass HRS-Zellen, obwohl sie in der Regel von KZ-B-Zellen abstammen, ihre B-Zellidentität weitgehend verloren haben. Die Bedeutung der herunterregulierten B-Zell-spezifischen Signalmoleküle und die potenziellen Mechanismen für die verlorene B-Zellidentität werden diskutiert. Eine Verwandtschaftsanalyse der cHL-Zelllinien mit anderen B-Zelllinien zeigte Ähnlichkeiten zu aktivierten B-Zelllinien auf, die zum Teil auf einer konstitutiven Aktivität des Transkriptionsfaktors NFkappaB in diesen Zellen beruht. Desweiteren zeigten alle vier cHL-Zelllinien grössere Ähnlichkeit zu sich selbst, als zu anderen B-Zelllinien. Sie wurden aufgrund ihrer Genexpression als eigene Entität, unabhängig von ihrer zellulären Herkunft (B- oder T-Zelle), gruppiert. Mittels beider Methoden (SAGE und Chip) wurden Gene identifiziert, die spezifisch in cHL-Zelllinien ausgeprägt sind. Die spezifische Expression in primären HRS-Zellen wurde mit RT-PCR für alle analysierten Gene verifiziert. Die identifizierten HL-spezifischen Marker (z.B. Onkogene, Signalmoleküle, Transkriptionsfaktoren) vermögen interessante Einblicke in potenzielle Mechanismen der Pathogenese zu geben. Zudem stellen einige dieser Gene mögliche diagnostische und/oder prognostische Marker für das HL dar.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Genomewide gene expression study of classical Hodgkin's lymphoma: The lost B cell identity English
Translated abstract:	Abstract Language Summary Despite the fact that classical Hodgkin's lymphoma (cHL) is one of the most frequent lymphomas in the Western world, it is still a malignancy of unknown pathogenesis. Since the immunophenotype of the malignant Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) cells cannot be attributed to any normal cell of the hematopoietic lineage, the origin of these has been controversially discussed, but molecular studies established their derivation from germinal center B cells (or rarely T cells). Apart from recent findings of constitutive activation of some transcription factors and autrocrine stimulation by cytokine receptors, the mechanisms of malignant transformation in cHL still remain poorly understood. In the present study genomewide gene expression profiles were generated and analysed regarding different aspects. To compare cHL cell lines with their non-malignant counterpart, germinal center B cells, the serial analysis of gene expression (SAGE) method was used. Differentially expressed genes should give insights into the mechanisms of transformation. A chip-based approach (Affymetrix) was used to compare cHL cell lines with normal B cells and B cell Non-Hodgkin-Lymphoma. In this approach the relationship of different B cell lines was analysed and genes specifically expressed in cHL cell lines were identified. It turned out that HRS cells, although derived from germinal center B cells in most cases, have largely lost their B cell identity. The importance of the loss of B cell-specific signaling molecules and potential mechanisms for the lost B cell identity are discussed. Comparison of cHL cell lines with other B cell lines showed similarities between HL and activated B cell lines, which are partially based on the constitutive activation of the transcription factor NFkappaB in these cells. Furthermore, all four cHL cell lines showed more similarities in gene expression pattern to each other than to any other B cell line investigated. They were grouped as a single entity independent of their cellular origin (T or B cell derived). Both methods (SAGE and arrays) identified genes which are specifically expressed in cHL cells. Specific expression in primary HRS cells was confirmed using RT-PCR for all genes analysed. The identified HL-specific markers (e.g. oncogenes, signal transduction molecules, transcription factors) give valuable insights into potential mechanisms of the pathogenesis of cHL. In addition some of these genes may represent diagnostic and/or prognostic markers of cHL. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schwering, Ines Ines.Schwering@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-10976
Date:	2003
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Morbus-Hodgkin , Affymetrix , Genexpression , SAGE , B-Zellen German Hodgkin's lymphoma , affymetrix , gene expression , SAGE , B cells English
Date of oral exam:	11 December 2003
Referee:	Name Academic Title Küppers, Ralf PD Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/1097