Universität zu Köln

Albarran Gutierrez, Sara Ruth (2020). Molecular mechanisms underlying the rate of progeria onset in mtDNA mutator mouse strains. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF Sara Albarran Thesis Final.pdf - Accepted Version Download (8MB) | Preview

Abstract

The mtDNA mutator mouse model contains a D257A mutation in the exonuclease domain of the POLG gene, which generates a mouse with an increased number of mtDNA mutations. The mouse shows several characteristics of premature ageing. To date, three mutators with the same POLG mutation have been described in the literature. However, they show remarkable differences in lifespan and the time when the ageing phenotype appears. This study has demonstrated that although the genetic background influences to some degree the ageing phenotype, the main cause of the phenotypical differences exhibited by two of the mutator mice strains is due to the POLG allele expressed (Lar allele versus the Pro allele) and not the nuclear genetic background. In addition, my work has revealed that the Pro allele generates a variant protein product of POLG, and as a result, the mutator mouse with this variant shows a slightly different phenotype than the mutator with the Lar allele. Pro mutator mouse phenotype differences include male fertility, increased lifespan, slower onset of the ageing phenotypes, reduced mutation rate, reduced mitochondrial dysfunction and different replicative activity.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Das mtDNA-Mutator-Mausmodell enthält eine D257A Mutation in der Exonuklease-Domäne der POLG, die eine Maus mit einem mitochondrialen POLG-defizienten Protein erzeugt. Die Maus weist mehrere Charakteristika vorzeitigen Alterns auf. Bisher wurden drei Mutator-Mausmodelle mit der gleichen POLG Mutation beschrieben. Allerdings weisen diese bemerkenswerte Unterschiede in ihrer Lebenserwartung und dem Zeitpunkt, an dem der Alterungsphänotyp in Erscheinung tritt, auf. Obwohl der genetische Hintergrund zu einem gewissen Grad den Alterungsphänotyp beeinflusst, hat meine Arbeit gezeigt, dass die Hauptursache für die phänotypischen Unterschiede bei den Mutator-Mäusen die exprimierten Allele sind, und nicht der genetische Hintergrund. Darüber hinaus hat meine Arbeit offenbart, dass das Pro-Allel eine Variante der POLG generiert und, als Ergebnis, die Mutator-Maus mit dieser Variante einen geringfügig anderen Phänotyp aufweist als die Mutator-Maus mit dem Lar-Allel. Die phänotypischen Unterschiede der Pro-Mutator-Maus umfassen die männliche Fruchtbarkeit, eine erhöhte Lebensdauer, einen milderen Alterungsphänotyp, eine verminderte Mutationsrate, reduzierte mitochondriale Dysfunktion und eine andere replikative Aktivität. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Albarran Gutierrez, Sara Ruth Sara.Albarran4@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-118267
Date:	24 August 2020
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > MPI for Biology of Ageing
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language mtdna mitochondrial dna polg polymerase gamma mitochondrial mutations mutator mouse model mitochondria replication progeria ageing English
Date of oral exam:	26 May 2020
Referee:	Name Academic Title Trifunovic, Aleksandra Prof. Dr. Wiesner, Rudolf Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/11826