Universität zu Köln

Stoll, Timo (2004). Entwicklung und trägerarme 18F-Markierung selektiver Inhibitoren des Serotonin Transporters. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Es besteht eine große Nachfrage an Radiotracern für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), mit denen die Dichte der Serotonin Transporter (SERT) im Gehirn von Patienten mit psychiatrischen und neurologischen Krankheitssymptomen in vivo dargestellt werden kann. Sie können helfen, Störungen des serotonergen Systems verstehen zu lernen, optimierte Pharmaka zu entwickeln und auch die Behandlungsplanung und Diagnose zu unterstützen. Dank hoher Affinitäten zu SERT und hohen Selektivitäten gegenüber weiteren Monoamintransportern gibt es einige vielversprechende selektive Inhibitoren des Serotonin Transporters aus der Stoffklasse der Diaryl(thio)ether. Aufgrund der Pharmakokinetiken dieser Verbindungen ist eine 18F-Markierung wegen der längeren Halbwertszeit des Radionuklids von 109,6 min gegenüber den bisher in der Literatur beschriebenen 11C-Markierungen zur Visualisierung und Quantifizierung der zerebralen Serotonin Transporter von Vorteil. Im Rahmen dieser Arbeit wurden vier neue Verbindungen dieser Stoffklasse synthetisiert und dafür trägerarme (n.c.a.) 18F-Markierungsverfahren erarbeitet. Unter Verwendung der kürzlich in der Literatur beschriebenen Darstellung von n.c.a. 4-[18F]Fluorphenol wurden 2-(4-[18F]Fluorphenyloxy)-N-methylbenzylamin und 2-(4-[18F]Fluorphenyloxy)-N,N-dimethylbenzylamin über eine katalytische n.c.a. Diaryletherkopplungssynthese und anschließende Reduktion mit 1 M BH3 � THF in THF trägerarm dargestellt. Die Gesamtsynthese einschließlich Radio-HPLC-Reinigung konnte in weniger als zwei Stunden mit radiochemischen Ausbeuten von 20 ± 5 % durchgeführt werden. Nach der Optimierung einer Diarylthioethersynthese wurden 18F-Markierungsvorläufer und Standards für die Darstellung von 2-(2-Cyano-5-[18F]fluorphenylthio)-N,N-dimethyl-benzylamin und 2-(5-[18F]Fluor-2-methylaminthio)-N,N-dimethylbenzylamin synthetisiert. Die n.c.a. 18F-Markierung mittels 18F-für-NO2 Austausch bzw. die anschließende Reduktion mit 1 M BH3 � THF in THF zur Darstellung dieser beiden Radioliganden wurden optimiert, wie auch radiochromatographische Trennmethoden zu ihrer Isolierung ausgearbeitet wurden. Nach einer Gesamtsynthesedauer von unter zwei Stunden wurden radiochemische Ausbeuten von 34 ± 3 % erhalten. Zusätzlich wurde für Vergleichsstudien eine abgewandelte Radiosynthese des in der Literatur beschriebenen 2-(2-Amino-5-[18F]fluorphenylthio)-N,N-dimethylbenzylamin er-arbeitet, womit ein sehr vielversprechender selektiver Radioligand des Serotonin Transporters zur Verfügung steht, der innerhalb von 85 Minuten mit radiochemischen Ausbeuten von 60 ± 7 % hergestellt werden konnte. Die durch in vitro Membranbindungsstudien bestimmten Bindungseigenschaften der neuen Verbindungen sowie erste Verteilungsstudien empfahlen die neuen Verbindungen sich jedoch nicht für eine in vivo Anwendung als Radioligand.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Development and no-carrier-added 18F-labelling of selective inhibitors of the serotonin transporter English
Translated abstract:	Abstract Language There is a great demand for radiotracers for the positron-emission-tomography (PET) to visualise the density of serotonin transporters (SERT) in the living brains of patients with psychiatric and neurological symptoms. They can help to understand the disturbances of the serotonergic system, to develop optimised pharmaceuticals and to support the planning of treatment and diagnosis. Due to high affinities to SERT and high selectivity towards other monoamine transporters there are several promising selective serotonin reuptake inhibitors in the class of Diphenyl(thio)ethers. As a result of slow pharmacokinetics of these compounds the 18F-labelling is more convenient due to the longer half-life of 109,6 min of the nuclide as compared to the so far described 11C-labelling for visualisation and quantification of the cerebral serotonin transporter. In this work four new compounds of this class were synthesised and for those there were no-carrier-added (n.c.a.) 18F-labellings designed. Using the recently described method for the formation of n.c.a. 4-[18F]fluorophenol 2-(4-[18F]fluorophenyloxy)-N-methyl-benzylamine and 2-(4-[18F]fluorophenyloxy)-N,N-dimethyl-benzylamine were synthesised via a catalytic n.c.a. diaryl ether coupling and a subsequent reduction using 1 M BH3 � THF in THF. The whole synthesis including radio-HPLC purification could be accomplished in less than 2 hours with radiochemical yields of 20 ± 5 %. After optimisation of the diarylthioether synthesis the 18F-labelling precursors and standards for the formation of 2-(2-cyano-5-[18F]fluorophenylthio)-N,N-dimethyl-benzylamine and 2-(5-[18F]fluoro-2-methylaminophenylthio)-N,N-dimethylbenzylamine were obtained. The n.c.a. 18F-labelling via 18F-for-NO2 substitution and the subsequent reduction with 1 M BH3 � THF in THF for the formation of these two radioligands were optimised, as well as the radio chromatographic isolation. In less than 2 hours the whole synthesis was completed and radiochemical yields of 34 ± 3 % could be obtained. For comparative studies additionally a modificated radiosynthesis of the recently described 2-(2-amino-5-[18F]fluorophenylthio)-N,N-dimethylbenzylamine was developed, wherewith a promising selective serotonin reuptake inhibitor is available after a total synthesis time of 85 min with radiochemical yields of 60 ± 7 %. By in vitro membrane binding studies as well as the first distribution studies the binding characteristics of the newly synthesised compounds were determined, which did not recommend their use for in vivo application as radioligand. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Stoll, Timo timostoll@gmx.net UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-11860
Date:	2004
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Ehemalige Fakultäten, Institute, Seminare > Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Institute of Nuclear Chemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language SERT, Fluor-18-Markierung, Serotonin German SERT, fluorine-18 labelling, serotonin English
Date of oral exam:	18 May 2004
Referee:	Name Academic Title Coenen, H.H. Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/1186