Beiträge zur Nutzung Elektronentransfer-getriebener Transformationen in der Aren-Cr(CO)3-Chemie: Anwendung in der Totalsynthese von Calamenen- und Hydrophenalen-Naturstoff-Analoga

Korell, Ursula (2004). Beiträge zur Nutzung Elektronentransfer-getriebener Transformationen in der Aren-Cr(CO)3-Chemie: Anwendung in der Totalsynthese von Calamenen- und Hydrophenalen-Naturstoff-Analoga. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Konzept Elektronentransfer-getriebener Transformationen von Übergangsmetall-ð-Komplexen zur Synthese von Calamenen- Naturstoffen und antimalaria-aktiven Hydrophenalenen zu nutzen. Dabei kamen die außerordentlichen chemischen und stereochemischen Eigenschaften von Aren-Cr(CO)3-Komplexen zum Tragen. Im methodischen Teil dieser Arbeit wurde zunächst das Anwendungsspektrum benzylischer Umpolungs-Reaktionen unter Verwendung von Lithium-di-tert-butylbiphenyl(LiDBB) als Ein-Elektronentransfer-Reagenz an 1-Ethoxy-6-methoxytetralin-Cr(CO)3-Komplexen ausgelotet. Das intermediäre Cr(CO)3-stabilisierte Benzylanion ließ sich mit verschiedenen Elektrophilen diastereoselektiv alkylieren. Dabei zeigten sich allerdings auch klar die präparativen Grenzen dieser Methodik. Weiterhin wurde im Rahmen dieser Untersuchungen Schlüsselschritte der Totalsynthese von (R)-1-Isopropenyl-6-methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, das Dehydro-Analogon des Norsesquiterpens (R)-7-Demethyl-2-methoxycalamenen verifiziert, bzw. optimiert. Das gewählte Synthesekonzept für die Hydrophenalen-Derivate sah vor, die erarbeitete Methodik zur Einführung einer Butanon-Seitenkette anzuwenden. Ausgehend von 1-Ethoxy-6-methoxytetralin-Cr(CO)3 galt es, das aus der LiDBB-vermittelten Umpolung hervorgegangene Anion mit einem C4-Elektrophil zu alkylieren. Da dies nicht gelang, wurde eine alternative Route entwickelt, die auf einer Deprotonierungs-/Alkylierungs-Sequenz an der gegenüberliegenden benzylischen Position beruht. Als zweiter Schlüsselschritt der Synthese konnte die Sm(II)iodid-vermittelte Cyclisierung der mit einer Keton-Seitenkette versehenen Tetralin-Cr(CO)3-Komplexe zum Aufbau des Hydrophenalen-Gerüstes durchgeführt werden. Auch für diese SET-Reaktion wurden spezielle Anforderungen an das Substrat identifiziert. Die Übertragung der Vorschrift auf Komplexe mit einer Imin-, bzw. Oximether-Seitenkette zur Darstellung von aminosubstituierten Hydrophenalenen war nicht möglich. Die Überführung eines durch SmI2-Cyclisierung erhaltenen Alkohols in das entsprechende Isocyanid (Naturstoff-Analogon) gelang nicht. Im Zuge der Arbeit konnten nicht nur neue Anwendungen von Elektronentransfergetriebener Reaktionen an Aren-Cr(CO)3-Komplexen realisiert werden, sondern es wurden auch konkrete strukturelle Voraussetzungen ermittelt. Reaktivitätsunterschiede und Regioselektivitäten konnten z.T. auf der Basis stereoelektronischer Effekte (Vorzugskonformation des Cr(CO)3-Fragmentes) interpretiert werden.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

The aim of the project presented in this thesis was to use the concept of electrontransfer-induced transformations of transition metal-ð-complexes in the synthesis of natural products, specifically calamenenes and anti-malarial hydrophenalenes. The chemical and stereochemical properties of Cr(CO)3-complexes played an decisive role. First, within the methodological elaborations, the scope of benzylic-umpolung type reactions employing LiDBB as electron transfer reagent was explored using 1-ethoxy-6-methoxytetraline-Cr(CO)3-complexes. Different electrophiles were introduced in a diastereoselective fashion by alkylation of the intermediate Cr(CO)3-stabilized benzylic anion. While the limits of this methodology were clearly revealed, important key steps in the synthesis of (R)-1-isopropenyl-6-methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, the dehydro-analog of the cytotoxic norsesquiterpene (R)-7-demethyl-2-methoxycalamenene could be verified and optimized. Following the chosen strategy for the synthesis of hydrophenalene derivatives, an attempt was made to introduce a butanone side-chain by generating the anion of 1-ethoxy-6-methoxytetraline-Cr(CO)3 under LiDBB-mediated electron transefer conditions. However, this was not successful and an alternative route was developed based on a deprotonation/alkylation sequence at the opposite benzylic position. In the second key step the samarium(II)iodide mediated cyclization of tetraline-Cr(CO)3-complex containing an keto-functionalized side-chain was accomplished, giving the hydrophenalene skeleton. As in the previous SET-reaction certain limits to the types of functional groups tolerated on the substrate were identified. It was not possible to cyclize complexes containing an imine- or oxime-ether side-chain. Thus, no amino-substituted hydrophenalenes could be obtained. Also, the transformation of a tertiary alcohol, prepared in the previous successful cyclization, into an isocyanide functionality failed. In conclusion, new applications of electron transfer driven reactions of arene-Cr(CO)3-complexes were accomplished, and structural requirements were identified. Certain reactivity-patterns and regioselectivities could be interpreted in terms of stereo-electronic effects (preferred conformation of the Cr(CO)3-tripod).

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