Beiträge zur Nutzung von Übergangsmetallen in der Organischen Synthese: Totalsynthese von Brefeldin A und stereospezifische Transformationen an Cyclobutadien-Fe(CO)3-Komplexen

Schneider, Ulrich R. (2004). Beiträge zur Nutzung von Übergangsmetallen in der Organischen Synthese: Totalsynthese von Brefeldin A und stereospezifische Transformationen an Cyclobutadien-Fe(CO)3-Komplexen. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Die vorliegende Arbeit beschreibt in ihrem ersten Teil eine hochkonvergente, stereoselektive Totalsynthese von (+)-Brefeldin A. In der zugrunde liegenden Syn-thesekonzeption sollte vor allen Dingen das Potential Übergangsmetall-vermittelter Reaktionen genutzt werden. Zur Realisierung der Synthese wurde zunächst in einer Co2(CO)8-vermittelten Pauson-Khand-Reaktion eines Propargyl-Allylacetals das benötigte Cyclopentan-gerüst aufgebaut. Über eine anschließende kinetische Racematspaltung, unter Zuhilfenahme der Methode von Corey-Bakshi-Shibata (CBS), konnte dieser Baustein im präparativen Maßstab enantiomerenrein erhalten werden. In den folgenden Transformationen wurden zwei weitere Stereozentren durch substratkontrollierte Reduktion eingeführt und weitere notwendige Funktionalitäten zum späteren Aufbau der Makrolidstruktur geschaffen. Separat wurde der (E)-3-Iodacrylsäure-2-hept-6-enylester unter Nutzung einer Cu-katalysierten Öffnung von (S)-Propenoxid und einer durch einen Distannoxan-Komplex-katalysierten Umesterung in enantiomeren-reiner Form hergestellt. In einer Chrom(II)-vermittelten Nozaki-Hiyama-Kishi-Kupplung wurden die beiden Synthesebausteine in konvergenter Weise unter gleichzeitigem Aufbau eines weiteren Stereozentrums miteinander verknüpft. Nach einem Schutzgruppenwechsel ließ sich in einer Ruthenium-vermittelten Ring-schlußmetathese der Makrolidring E-selektiv aufbauen. Die erarbeitete Synthese von (+)-Brefeldin A benötigt 18 Stufen (längste lineare Sequenz) bei einer Gesamt-ausbeute von ca. 1%. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden theoretische Befunde zu stereo-spezifischen Transformationen in pseudobenzylischer Position an Cyclobutadien-Fe(CO)3-Komplexen experimentell belegt. Zu diesem Zweck wurde zunächst aus-gehend vom prochiralen [4-1-(1-Acetyl)-cyclobutadien]-Fe(CO)3-Komplex in pseudo-benzylischer Position ein Stereozentrum durch enantioselektive CBS-Reduktion generiert. Anschließend folgten Transformationen des chiralen Alkohols, bei dem kationische, radikalische und anionische Zwischenstufen unter Erhalt der stereo-chemischen Information durchlaufen wurden (Retention).

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

In the first part of this thesis a highly convergent stereoselective total synthesis of (+)-Brefeldin A is presented. As a fundamental synthetic concept, the potential of transitionmetal catalysed reactions was to be explored. To realize the synthesis the desired cyclopentanoid structure was prepared by a Co2(CO)8 induced Pauson-Khand-reaction of a propargyl-allyl acetal. Subsequent kinetic resolution by means of the method of Corey-Bakshi-Shibata (CBS) gave the enantiomerically pure key-intermediate on a preparative scale. In the following transformations two more stereocentres were introduced by substrate controlled reduction, and further functionalities necessary for construction of the macrolide structure were created. Seperately the enantiomerically pure (E)-3-Iodoacrylic acid, 2-hept-6-enylester was synthezised utilising a copper-catalysed ring opening of (S)-propene oxide and a distannoxane-catalysed transesterification. The two builidingblocks were linked in a chromium(II)-induced Nozaki-Hiyama-Kishi coupling and a new stereocentre was assembled. After an essential change of the protecting groups the macrolide ringsystem was established in an E-selective fashion by ruthenium-catalysed ring closing metathesis. In an 18 step synthesis (longest linear sequence) (+)-Brefeldin A was accomplished in approximately 1% yield. In the second part of the thesis, theoretical results concering stereospecific transformations in pseudobenzylic position of cyclobutadiene-Fe(CO)3-complexes were experimentally verified. For these purposes a chiral centre was assembled in the pseudobenzylic position by an enantioselective CBS-reduction of the prochiral [4-1-(1-acetyl)-cyclobutadiene]-Fe(CO)3-complex. In the subsequent transformations the chiral alcohol was modified via the cationic, radical, and anionic intermediates retaining the stereochemical information.

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