Goktuna, Serkan Ismail, Shostak, Kateryna, Chau, Tieu-Lan, Heukamp, Lukas C., Hennuy, Benoit, Ladang, Aurelie, Close, Pierre, Klevernic, Iva, Olivier, Fabrice, Florin, Alexandra, Ehx, Gregory, Baron, Frederic, Vandereyken, Maud ORCID: 0000-0002-6169-7396, Rahmouni, Souad, Vereecke, Lars
ORCID: 0000-0002-1593-862X, van Loo, Geert, Buttner, Reinhard, Greten, Florian R. and Chariot, Alain
(2016).
The Prosurvival IKK-Related Kinase IKK epsilon Integrates LPS and IL17A Signaling Cascades to Promote Wnt-Dependent Tumor Development in the Intestine.
Cancer Res., 76 (9).
S. 2587 - 2600.
PHILADELPHIA:
AMER ASSOC CANCER RESEARCH.
ISSN 1538-7445
Abstract
Constitutive Wnt signaling promotes intestinal cell proliferation, but signals from the tumor microenvironment are also required to support cancer development. The role that signaling proteins play to establish a tumor microenvironment has not been extensively studied. Therefore, we assessed the role of the proinflammatory Ikk-related kinase Ikke in Wnt-driven tumor development. We found that Ikke was activated in intestinal tumors forming upon loss of the tumor suppressor Apc. Genetic ablation of Ikke in beta-catenin-driven models of intestinal cancer reduced tumor incidence and consequently extended survival. Mechanistically, we attributed the tumor-promoting effects of Ikk epsilon to limited TNF-dependent apoptosis in transformed intestinal epithelial cells. In addition, Ikk epsilon was also required for lipo-polysaccharide (LPS) and IL17A-induced activation of Akt, Mek1/2, Erk1/2, and Msk1. Accordingly, genes encoding proinflammatory cytokines, chemokines, and anti-microbial peptides were downregulated in Ikk epsilon-deficient tissues, subsequently affecting the recruitment of tumor-associated macrophages and IL17A synthesis. Further studies revealed that IL17A synergized with commensal bacteria to trigger Ikk epsilon phosphorylation in transformed intestinal epithelial cells, establishing a positive feedback loop to support tumor development. Therefore, TNF, LPS, and IL17A-dependent signaling pathways converge on Ikk epsilon to promote cell survival and to establish an inflammatory tumor microenvironment in the intestine upon constitutive Wnt activation. (C) 2016 AACR.
Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Creators: |
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URN: | urn:nbn:de:hbz:38-276933 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1158/0008-5472.CAN-15-1473 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Journal or Publication Title: | Cancer Res. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Volume: | 76 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number: | 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Page Range: | S. 2587 - 2600 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Date: | 2016 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Publisher: | AMER ASSOC CANCER RESEARCH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Place of Publication: | PHILADELPHIA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 1538-7445 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Uncontrolled Keywords: |
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Refereed: | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/27693 |
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