Contributions to the Asymmetric Catalysis of C-C Couplings, and to the Chemical Induction of Cardiomyogenesis from Embryonic Stem Cells

Seelig, Bianca (2009). Contributions to the Asymmetric Catalysis of C-C Couplings, and to the Chemical Induction of Cardiomyogenesis from Embryonic Stem Cells. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

In this work, new substances for the chemical induction of cardiomyogenesis from embryonic stem (ES) cells have been developed and contributions to asymmetric C-C couplings were made. A transgenic murine ES cell lines was used to investigate the effects of (thio)urea and cinchona-alkaloid derivatives on cardiomyogenesis. Various compound screenings yielded substances which led to a 50 % to 80 % increased cardiomyogenesis compared to untreated cells. In the test system investigated, time dependent screening approaches appeared to be of limited suitability for the identification of potential cellular targets. A facile two-step procedure for the preparation of Takemoto�s catalyst was developed. The thiourea moiety was obtained by condensation of 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline with phenylchlorothioformate and direct reaction with trans-1,2-diaminocyclohexane. Subsequent reductive dimethylation using formaldehyde / zinc afforded Takemoto�s catalyst in an overall yield of 36 %. For the first time, an enantioselective aza-Baylis-Hillman reaction was catalysed by a chiral Lewis acidic metal complex. N-dpp-a-methylene-b-amino acid esters were obtained in up to 68 % yield and up to 90 % ee, using a La-linked-(R,R)-BINOL complex as catalyst and N-dpp-protected imines as substrates. The subsequent hydrolytic C,N-terminal deprotection provided direct access to enantio-enriched a-methylene-b-amino acids in up to 75 % yield.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Beiträge zur asymmetrischen Katalyse von C-C Kupplungen und zur chemisch induzierten Kardiomyogenese embryonaler Stammzellen	German

Translated abstract:

Abstract

Language

In Rahmen dieser Arbeit wurden neue Substanzen für die chemisch induzierte Kardiomyogenese von embryonalen Stammzellen entwickelt und Beiträge zu asymmetrischen C-C Kupplungen geleistet. Die Einfüsse von (Thio)Harnstoffderivaten und Cinchona-Alkaloiden auf die Bildung von Kardiomyocyten wurden an einer transgenen mausartigen embyronalen Stammzelllinie untersucht. In Screenings dieser Testsubstrate wurden Verbindungen identifiziert, welche eine 50 - 80 %ige Zunahme der Kardiomyogenese, verglichen zu unbehandelten Stammzellen, bewirken. In den untersuchten Testsystemen konnten durch zeitabhängige Screeningverfahren keine Eingrenzung potentieller Targetproteine vorgenommen werden. Eine vereinfachte zwei-Stufen Synthese zur Darstellung des Takemoto Katalysators wurde entwickelt. Die Thioharnstoffeinheit wurde dabei durch Kondensation von 3,5-(Bistrifluormethyl)anilin mit Phenylchlorothioformiat und Reaktion mit trans-1,2-Diaminocyclohexan erhalten. Anschließende reduktive Dimethylierung mit Formaldehyd / Zink ergab den Takemoto Katalysator in einer Gesamtausbeute von 36 %. Weiterhin wurde eine enantioselektive aza-Baylis-Hillman Reaktion entwickelt, die erstmals durch einen chiralen Lewis sauren Metallkomplex katalysiert wurde. Einsatz eines (R,R)-BINOL-basierten La-Komplexes als Katalysator und dpp - geschützter Imine als Substrate ergab N-dpp-a-Methylen-b-aminosäureester in bis zu 68 % Ausbeute und bis zu 90 % ee. Hydrolytische C,N-terminale Entschützung führte in einem Schritt zu der entsprechenden freien a-Methylen-b-aminosäure in bis zu 75 % Ausbeute.

German

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