Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide-mediated CD4+ T cell-dependent abscess formation requires IL-6 and TLR-4

Meemboor, Sonja (2009). Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide-mediated CD4+ T cell-dependent abscess formation requires IL-6 and TLR-4. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Abscess formation associated with secondary peritonitis causes severe morbidity and can be fatal. Formation of abscesses requires the presence of CD4+ T cells. Zwitterionic polysaccharides (ZPS) represent a novel class of immunomodulatory bacterial antigens that stimulate CD4+ T cells in a MHC class II-dependent manner. The capsular polysaccharide Sp1 of Streptococcus pneumoniae serotype 1 possesses a zwitterionic charge with free amino groups and promotes T cell dependent abscess formation in an experimental mouse model. So far, nothing is known about the function of IL-6 in a Sp1-mediated intraperitoneal abscess formation. ZPS are only recently been investigated to activate a Toll-like-receptor mediated cytokine secretion. To date, a receptor for Sp1 has not yet been investigated, which is capable of mediating a Sp1-induced cytokine production. In this study, we demonstrated that macrophages and DCs, the most prevalent professional antigen-presenting cells (APCs) involved in the formation of abscesses, internalize Sp1, secrete IL-6 and are incorporated in the abscess capsule upon Sp1 challenge in vivo. We found IL-6 secretion to occur in BM-derived DCs in a Sp1 dosedependent manner. The Sp1-induced migration of CD4+ T cells into the peritoneal cavity requires IL-6 and Sp1 inhibits apoptosis of CD4+ T cells in an IL-6-dependent manner. Abrogation of the Sp1-induced pleiotropic effects of IL-6 in IL-6-deficient mice and wildtype mice treated with an IL-6-specific neutralizing antibody results in significant inhibition of abscess formation. We show that Sp1-induced APC maturation and T cell-proliferation are inhibited in presence of TLR4 blocking antibodies. Sp1-induced NF-kB activation and IL-6 secretion are impaired in in vitro experiments of TLR4-deficient DCs. Sp1-mediated abscess formation is abrogated in TLR4-deficient mice. Altogether, the data shows TLR4 as a possible receptor for Sp1 and delineates the essential role of IL6 in the linkage of innate and adaptive immunity in Sp1-mediated abscess formation.

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Thesis (PhD thesis)

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Streptococcus pneumoniae Kapselpolysaccharid-vermittelte CD4+ T Zell-abhängige Abszessbildung benötigt IL-6 und TLR4	German

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Abstract

Language

Eine Abszessbildung, die mit einer sekundären Peritonitis einhergeht, kann schwerwiegende Krankheitssymptome hervorrufen und fatale Folgen mit sich bringen. Damit sich Abszesse bilden können, müssen CD4+ T Zellen vorhanden sein. Außerdem sind Makrophagen und DCs (Dendritische Zellen) die am häufigsten in der Entstehung von Abszessen vorkommenden professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (APZ). Bislang besagte das immunologische Dogma der Antigenpräsentation, dass Polysaccharide T Zell-unabhängige Immunreaktionen auslösen und nach der Internalisierung in den Lysosomen verbleiben. Zwitterionische Polysaccharide (ZPS) stellen jedoch eine neuartige Klasse von immunmodulatorischen bakteriellen Antigenen dar, welche CD4+ T Zellen in einer MHC Klasse II-abhängigen Art stimulieren. Das kapsuläre Polysaccharid Sp1 von Streptococcus pneumoniae Serotyp 1 besitzt eine zwitterionische Ladung und kann so die T Zell-abhängige Abszessbildung in einem experimentellen Mausmodel begünstigen. Bislang ist über die Funktion von IL-6 in der Sp1-induzierten intraperitonealen Abszessbildung nichts bekannt. ZPS wurden erst in den letzten Jahren bezüglich einer TLR (Toll-like-receptor) vermittelten Zytokinausschüttung erforscht. Hier wurden nun der Zusammenhang von Sp1- induzierten Abszessen in Abhängigkeit von IL-6 als auch ein geeigneter Rezeptor für Sp1 untersucht. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass APZ in WT (Wildtyp) Mäusen nach Sp1 Gabe das Sp1 internalisieren, IL-6 ausschütten und Bestandteile der Abszesskapsel bilden. Für die durch Sp1-induzierte Migration von CD4 T+ Zellen in die Peritonealhöhle ist IL-6 erforderlich. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass die Inhibition der CD4+ T Zellapoptose durch Sp1 von IL-6 abhängig ist. Die Unterdrückung der Sp1-induzierten pleiotropischen Effekte von IL-6 in IL-6-defizienten Mäusen sowie WT Mäusen, die mit IL-6-spezifisch neutralisierenden Antikörpern behandelt wurden, resultieren in einer signifikanten Inhibition der Abszessbildung. Außerdem konnte belegt werden, dass die Sp1-induzierte Reifung von APZ und die Proliferation von T Zellen durch TLR4-blockierende Antikörper eingeschränkt wurde. Die NF-B-Aktivierung und IL-6 Ausschüttung durch Sp1 sind in TLR4-defizienten DCs stark eingeschränkt. Überdies konnte in TLR4-defizienten Mäusen keine Sp1-vermittelte Abzessbildung nachgewiesen werden. Diese Daten beschreiben die essentielle Rolle von IL-6 in der Verknüpfung der angeborenen und erworbenen Immunität in der Polysaccharid-vermittelten Abszessbildung. Folglich ermutigen die Daten die Erforschung weiterer Therapieansätze mittels IL-6 und TLR4 Antikörpern zur Behandlung von ZPS verursachter Peritonitis.

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