The role of FOXO1 and KATP channel signalling in Sim1 expressing neurons for the regulation of energy homeostasis and stress response

Redemann, Nora (2010). The role of FOXO1 and KATP channel signalling in Sim1 expressing neurons for the regulation of energy homeostasis and stress response. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

The paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus comprises a distinct subset of neurons regulating a diversity of processes including energy homeostasis and stress response. The transcription factor FOXO1 and the ATP sensitive potassium (KATP) channel are involved in several important metabolic pathways in different tissues including the hypothalamus, one of the key brain regions controlling energy homeostasis. In the present study, transgenic knock-in strategies have been designed to address the function of these central players in energy homeostasis and stress response in Sim1 expressing neurons, which are present mainly in the PVN and supraoptic nucleus (SON). Thus, a constitutive active variant of the KATP channel (KATP∆N), resulting in a high potassium outflow of the neuron, or a dominant negative variant of the FOXO1 protein (FOXO1DN), which blocks the transcription of FOXO family target genes, were expressed in a Sim1-cre dependent manner. The analysis of these genetically modified mice revealed no difference in energy and glucose metabolism. Hence, FOXO1 signalling or the KATP channel dependent membrane excitability seem not to play a role in Sim1 neuron mediated control of energy homeostasis. However, FOXO1DN overexpression inhibited the transcription of arginine vasopressin (AVP), which is one of the initiating neuropeptides of the stress response, both in vitro and in a tendency in vivo, possibly by decreasing the estrogen dependent regulation of AVP transcription. Importantly, FOXO1DN overexpression could impair the female initiation of the stress response in Sim1 neurons resulting in a blunted corticosterone release from adrenal glands. Hence, this coherent set of findings indicates that transcription factor signalling of the FOXO family in the Sim1 expressing neurons can alter the reinforcement of the stress response in female mice.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

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Die Funktion der FOXO1 und KATP Kanal Signaltransduktionen in Sim1 exprimierenden Neuronen für die Regulation der Energiehomöostase und Stressantwort	German

Translated abstract:

Abstract

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Der Nucleus paraventricularis (PVN) des Hypothalamus besteht aus einer klar abgegrenzten Gruppe von Neuronen, die an diversen Prozessen beteiligt ist. Zu diesen Prozessen zählen die Regulation der Energiehomöostase und die Stressantwort. Der Transkriptionsfaktor FOXO1 und der ATP sensitive Kalium (KATP) Kanal regulieren wichtige metabolische Signaltransduktionen in verschiedenen Organen. In der hier vorliegenden Studie wurden transgene "knock-in" Strategien entwickelt, um die Funktion dieser zentralen Moleküle bezüglich der Energiehomöostase und Stressantwort in Sim1 Neuronen zu untersuchen. Die hierzu verwendete Sim1-cre Maus exprimiert die Cre-Recombinase hauptsächlich im PVN und dem Nucleus supraopticus (SON), was die Expression einer konstitutiv aktiven Variante des KATP Kanals (KATP∆N) und einer dominant negativen Variante des FOXO1 Proteins (FOXO1DN) in diesen Neuronen ermöglicht. Während die KATP∆N Variante zu einem vermehrten Kaliumexport führt, verhindert FOXO1DN die Transkription von Zielgenen der FOXO Familie. Allerdings konnte keine Veränderung im Energie- oder Glucosemetabolismus dieser genetisch modifizierten Mäuse festgestellt werden. Somit scheinen die FOXO1 Signaltransduktion sowie ein KATP Kanal vermitteltes Membranpotenzial nicht essentiell für die Sim1 Neuronen abhängige Kontrolle der Energiehomöostase zu sein. Andererseits inhibierte die Überexpression von FOXO1DN, in vitro und tendenziell in vivo, die Transkription von Arginine Vasopressin (AVP), einem die Stressantwort initiierenden Neuropeptid, was möglicherweise durch die Verringerung der Östrogen vermittelten Regulation der AVP Transkription bewerkstelligt wurde. Vor allem die Initiation der Stressantwort in weiblichen Mäusen wurde durch FOXO1DN Überexpression beeinträchtigt, was die Corticosterone Ausschüttung der Nebennieren verhinderte. Diese kohärenten Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Verstärkung der Stressantwort in weiblichen Mäusen durch Transkriptionsfaktoren der FOXO Familie in Sim1 Neuronen beeinflusst wird.

German

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