Universität zu Köln

Ernst, Marianne Bettina (2010). Transcriptional Regulation of Energy Homeostasis and Metabolism in the Central Nervous System. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

The central nervous system (CNS) has been identified as a major site mediating leptin's and insulin's effects on energy and glucose homeostasis. Cell type-specific disruption of key molecules in the CNS has delivered new insights into the signalling pathways influenced by leptin and insulin. Such studies revealed that inactivation of leptin or its receptor leads to massive obesity, closely resembling the situation in patients deficient for these genes. However, more than 95% of obesity account for another yet unsolved mechanism, termed leptin resistance, in which leptin levels are high and signalling components are increasingly activated. In this study the effect of increased basal STAT (signal transducer and activator of transcription) 3 signalling specifically in the anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) expressing neurons, as present in obesity, was investigated. Therefore, mice expressing a constitutively active version of STAT3 (STAT3-C) in POMC neurons were characterised (STAT3-CPOMC mice). On normal chow diet, these animals develop obesity as a result of hyperphagia and decreased POMC expression accompanied by central leptin and insulin resistance. This finding coincides with POMC cell-specific, STAT3 mediated upregulation of SOCS3 expression inhibiting both, leptin and insulin signalling. In contrast, upon exposure to high fat diet, food intake and body weight were unaltered in STAT3-CPOMC mice compared to control mice. These experiments directly demonstrate that enhanced basal STAT3 activation in POMC neurons, as present in control mice upon high fat feeding, contributes to the development of hypothalamic leptin and insulin resistance. Moreover, these data also indicate that constitutive STAT3 activation is not sufficient to promote POMC expression, but instead requires simultaneous PI3K dependent release of forkhead box protein O (FOXO) 1 repression. This assumption was verified by a partial rescue of POMC expression and the mild obesity observed in STAT3-CPOMC mice when a dominant negative version of FOXO1 was coexpressed in POMC neurons of these mice. Furthermore, the generation and characterisation of mice expressing a constitutively active version of FOXO1 (FOXO1ADA) selectively in the CNS (FOXO1ADACNS mice) indicated a crucial role for FOXO1 in neuronal survival, since FOXO1ADACNS mice die within two days after birth due to FOXO1ADA-mediated apoptosis of neurons. Taken together, this study highlights the importance of the transcription factors STAT3 and FOXO1 to centrally regulate energy homeostasis and neuronal survival using state of the art techniques.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Transkriptionelle Regulation der Energie Homoöstase und des Metabolismus im Zentralen Nerven System German
Translated abstract:	Abstract Language Leptin und Insulin regulieren die Glukose- und Energiehomöostase hauptsächlich über ihren Effekt auf das Zentrale Nervensystem (ZNS). Durch zelltypspezifische Inaktivierung von Schlüsselmolekülen im ZNS konnten zahlreiche neue Erkenntnisse über die durch Leptin und Insulin regulierten Signaltransduktionsprozesse gewonnen werden. Solche Studien zeigten, dass die Inaktivierung von Leptin oder seinem Rezeptor zu massiver Adipositas führt, was die Situation von Patienten widerspiegelt, die Mutationen in diesen Genen tragen. Allerdings werden 95% der Adipositasfälle durch einen anderen, bisher unzureichend untersuchten Prozess, genannt Leptin-resistenz, verursacht, bei dem der Leptinspiegel hoch und die Signalmoleküle überaktiviert sind. In dieser Studie wurde der Effekt von erhöhter basaler STAT (signal transducer and activator of transcription) 3 Aktivität in den Proopiomelanocortin (POMC) produzierenden Neuronen untersucht, der auch bei einer Adipositas vorliegt. Daher wurden Mäuse generiert, die eine konstitutiv aktive STAT3 Variante (STAT3-C) spezifisch in POMC Neuronen exprimieren. Diese Mäuse entwickeln unter Standard-Diät-Bedingungen eine leichte Adipositas in Folge erhöhter Nahrungsaufnahme und verringerter POMC Expression kombiniert mit zentraler Leptin- und Insulinresistenz. Dieser Phänotyp resultiert aus der POMC-spezifisch erhöhten SOCS3 Expression, welche über STAT3 vermittelt wird und Leptin- wie auch Insulin-Signaltransduktion inhibiert. Im Gegensatz dazu zeigen STAT3-CPOMC Mäuse bei fettreicher Diät im Vergleich zu Kontrolltieren keinen Unterschied in Nahrungsaufnahme und Körpergewicht. Somit bewirkt eine erhöhte Basalaktivität von STAT3 in POMC Neuronen eine hypothalamische Leptin- und Insulin-resistenz, wie es auch bei mit fettreicher Diät gefütterten Kontrollen der Fall ist. Außerdem weisen diese Beobachtungen darauf hin, dass konstitutiv aktiviertes STAT3 nicht alleine die POMC Expression reguliert, sondern eine simultane PI3K abhängige Freigabe von FOXO (forkhead box protein O) 1 erforderlich ist. Diese Annahme wurde durch die zusätzliche POMC-selektive Expression einer dominant negativen FOXO1 Variante in STAT3-CPOMC Mäusen bestätigt, die zur partiellen Verbesserung der inhibierten POMC Expression und auch Adipositas führte. Die Charakterisierung von Mäusen, die ZNS-spezifisch eine konstitutiv aktive FOXO1 Variante (FOXO1ADA) exprimieren, zeigte eine entscheidende Rolle von FOXO1 für das Überleben von Neuronen, da FOXO1ADACNS Mäuse innerhalb von zwei Tagen nach der Geburt an neuronaler Apoptose sterben. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass STAT3 und FOXO1 eine entscheidende Rolle in der Regulation der Energiehomöostase und im Überleben von Neuronen spielen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Ernst, Marianne Bettina mernst@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-31330
Date:	2010
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language STAT3, FOXO1, POMC-Neuronen, Energie Homoöstase German STAT3, FOXO1, POMC neurons, energy homeostasis English
Date of oral exam:	26 April 2010
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/3133