Dietlein, Felix, Kalb, Bastian, Jokic, Mladen, Noll, Elisa M., Strong, Alexander, Tharun, Lars, Ozretic, Luka, Kuenstlinger, Helen, Kambartel, Kato, Randerath, Winfried J., Juengst, Christian, Schmitt, Anna, Torgovnick, Alessandro, Richters, Andre, Rauh, Daniel ORCID: 0000-0002-1970-7642, Siedek, Florian, Persigehl, Thorsten, Mauch, Cornelia, Bartkova, Jirina, Bradley, Allan
ORCID: 0000-0002-2349-8839, Sprick, Martin R.
ORCID: 0000-0001-9691-7574, Trumpp, Andreas
ORCID: 0000-0002-6212-3466, Rad, Roland, Saur, Dieter
ORCID: 0000-0001-5874-0210, Bartek, Jiri, Wolf, Juergen, Buettner, Reinhard, Thomas, Roman K. and Reinhardt, H. Christian
(2015).
A Synergistic Interaction between Chk1-and MK2 Inhibitors in KRAS-Mutant Cancer.
Cell, 162 (1).
S. 146 - 160.
CAMBRIDGE:
CELL PRESS.
ISSN 1097-4172
Abstract
KRAS is one of the most frequently mutated oncogenes in human cancer. Despite substantial efforts, no clinically applicable strategy has yet been developed to effectively treat KRAS-mutant tumors. Here, we perform a cell-line-based screen and identify strong synergistic interactions between cell-cycle checkpoint-abrogating Chk1- and MK2 inhibitors, specifically in KRAS- and BRAF-driven cells. Mechanistically, we show that KRAS-mutant cancer displays intrinsic genotoxic stress, leading to tonic Chk1- and MK2 activity. We demonstrate that simultaneous Chk1- and MK2 inhibition leads to mitotic catastrophe in KRAS-mutant cells. This actionable synergistic interaction is validated using xenograft models, as well as distinct Kras- or Braf-driven autochthonous murine cancer models. Lastly, we show that combined checkpoint inhibition induces apoptotic cell death in KRAS- or BRAF-mutant tumor cells directly isolated from patients. These results strongly recommend simultaneous Chk1- and MK2 inhibition as a therapeutic strategy for the treatment of KRAS- or BRAF-driven cancers.
Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Creators: |
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URN: | urn:nbn:de:hbz:38-399064 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1016/j.cell.2015.05.053 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Journal or Publication Title: | Cell | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Volume: | 162 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number: | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Page Range: | S. 146 - 160 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Date: | 2015 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Publisher: | CELL PRESS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Place of Publication: | CAMBRIDGE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 1097-4172 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Uncontrolled Keywords: |
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URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/39906 |
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