Characterisation of hair follicle stem cell function in epidermal regeneration and tumourigenesis

Petersson, Monika (2011). Characterisation of hair follicle stem cell function in epidermal regeneration and tumourigenesis. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Mammalian epidermis is a highly dynamic epithelium comprising the interfollicular epidermis, hair follicles (HF) and associated sebaceous glands (SG). Spontaneous regeneration and cellular turn over of each of these compartments is maintained by multiple stem cell (SC) and progenitor populations (Cotsarelis, 2006; Fuchs and Horsley, 2008). Although there are implications that different SC/progenitors participate in SG regeneration, the cellular process of SG maintainance still needs to be uncovered (Blanpain and Fuchs, 2009). For instance, it is unknown whether different SC/progenitor reservoirs act autonomously or are interconnected and arranged within a certain hierarchy (Jaks et al, 2010). To investigate potential functions and epidermal contribution of SC from the HF bulge, we have developed an inducible Cre-mouse model enabling us to track the fate of single HFSC-derived progeny. From these lineage tracing experiments we have learned that HFSC-derived progenitors are not only essential for cyclic HF regeneration but also continuously reconstitute the SG. During this process of SG renewal, cells exit the HF bulge and transit through distinct epidermal progenitor compartments before finally repopulating the SG. Thus, our data imply a hierarchy of multipotent keratinocytes underlying epidermal homeostasis. Furthermore, tracking HFSC-derived progeny in long term studies revealed that the SC pool itself is replenished probably by symmetric cell division. Therefore, different signaling cues must exist to instruct HFSC to regenerate different integral parts of the epidermis or to replenish the SC pool. By forcing basal keratinocytes into the sebocyte lineage through manipulation of Lef1 (Niemann et al., 2002), one of the crucial regulators of fate decision, we could identify HFSC as cells of origin for development of ectopic SG. Additionally, new sebocyte progenitor compartments are established adjacent to de novo formed SG. Intriguingly, fate mapping experiments within an inducible skin tumour model (Niemann et al., 2007) clearly demonstrated that HFSC-derived progeny contributes to sebaceous tumourigenesis. Finally, manipulation of Lef1 signalling within the HFSC niche in a transgenic mouse model results in formation of sebaceous adenoma, supporting the hypothesis that HFSC indeed are targeted by transformational events during skin tumour development.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Das Hautepithel ist ein komplexes und stark kompartimentiertes Gewebe, bestehend aus interfollikulärer Epidermis und assoziierten Anhangsgeweben wie Haarfollikeln (HF) und Talgdrüsen (TD) (Cotsarelis, 2006; Fuchs and Horsley, 2008). Um die Barriere- und Schutzfunktion der Haut zu gewährleisten, müssen die verschiedenen Kompartimente kontinuierlich erneuert werden. Diese spontanen Regenerationsprozesse erfordern das Agieren mehrerer Stammzell (SZ)- und Progenitorpopulationen (Blanpain and Fuchs, 2009). Obwohl Arbeiten der letzten Jahre darauf hindeuten, daß verschiedene SZ/Progenitoren im Prozeß der TD-Erneuerung involviert sind (Horsley et al. 2006, Jensen et al, 2009, Snippert et al., 2010), ist der zelluläre Mechanismus der TD-Homeöstase bisher noch ungeklärt. Weiterhin ist nicht untersucht, ob die diversen SZ/Progenitorzellreservoirs unabhängig voneinander wirken oder ob sie in ein hierarchisches Netzwerk integriert sind (Jaks et al, 2010). Um mögliche Funktionen von multipotenten SZ der HF Nische während der Hauthomeöstase zu untersuchen, haben wir ein induzierbares Cre-Mausmodell generiert, das uns ermöglicht, einzelne HFSZ und ihre Abkömmlinge unter physiologischen Bedingungen im Gewebe zu verfolgen. Diese “lineage”-Analysen ergaben, dass HFSZ-Abkömmlinge nicht nur für die zyklische Regeneration der HF essentiell sind, sondern auch zur kontinuierlichen Erneuerung der TD beitragen. Hierbei verlassen Tochterzellen die HFSZ-Niche und durchlaufen distinkte SZ/Progenitorkompartimente, um letztendlich die TD zu besiedeln. Unsere Ergebnisse schlagen eine hierarchische Anordnung von multi-kompetenten Keratinozyten im Prozeß der spontanen epidermalen Erneuerung vor. Darüber hinaus hat die Analyse der HFSZ-Niche in Langzeitexperimenten gezeigt, daß auch eine Selbsterneuerung des HFSZ-Reservoirs wahrscheinlich mittels symmetrischer Zellteilung erfolgt. Die Ergebnisse unterstreichen, dass HFSZ auf diverse Signalaktivitäten reagieren müssen, um die verschiedenen Kompartimente der Epidermis oder den SZ-Pool zu regenerieren. Durch die epidermis-spezifische Manipulation des Transkriptionsfaktors Lef1 werden die Entwicklung von ektopischen TD und die Bildung von TD-Tumoren stimuliert (Niemann et al., 2002). Die Verfolgung von HFSZ und allen hervorgehenden Tochterzellen innerhalb dieses transgenen Mausmodells hat gezeigt, daß HFSZ bzw. ihre Abkömmlinge maßgeblich zur Entstehung dieser ektopischen TD beitragen. Einhergehend mit der Entstehung neuer TD werden ebenfalls neue Progenitorzellnischen etabliert. “Lineage” Analysen in einem induzierbaren TD-Tumormodell (Niemann et al., 2007) haben gezeigt, dass HFSZ-Abkömmlinge an der Entstehung von TD-Tumoren beteiligt sind. Darüber hinaus führt die Manipulation der Lef1 Signalgebung in der HFSZ Nische in einem neu generierten transgenen Mausmodell ebenfalls zu TD-Tumoren, was für eine Transformation von HFSZ als ursächlichen Mechanismus der Tumorigenese spricht.

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