Universität zu Köln

Rohleder, Cathrin (2012). Verhaltenspharmakologische und metabolische Untersuchungen akuter und chronischer Modulationen des Endocannabinoidsystems der Ratte. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Endocannabinoidsystem spielt eine große Rolle bei der Regulation verschiedener physiologischer Prozesse, indem es die synaptische Transmission moduliert. Es wird postuliert, dass das Endocannabinoidsystem homöostatisch auf eine Dysregulation von verschiedenen Neurotransmittersystemen reagiert und somit protektiv auf die Entwicklung schizophrener Psychosen wirken kann. Auf der anderen Seite gilt Cannabiskonsum während der Pubertät als Risikofaktor für die Ausbildung einer psychotischen Symptomatik im jungen Erwachsenenalter. Dies ist im Wesentlichen auf den psychotomimetischen Hauptbestandteil von Cannabis sativa, Δ9- Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), zurückzuführen. Der zweite Hauptbestandteil der Pflanze, Cannabidiol, wird hingegen als mögliches Antipsychotikum diskutiert. Der genaue Wirkmechanismus ist allerdings noch nicht gut verstanden. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese, dass Cannabidiol das Endocannabinoidsystem moduliert und darüber seine antipsychotische Wirkung entfaltet, überprüft. Zudem wurde untersucht, ob die Modulation des Endocannabinoidsystems über die Inhibition von Endo-cannabinoidabbau oder –aufnahme (Hochregulation der Endocannabinoide) Verhaltensänderungen induziert. Die verhaltenspharmakologischen Untersuchungen ergaben, dass bei adulten Ratten unter weitestgehend stressfreien Haltungs- und Testbedingungen die Hochregulation der Endocannabinoidkonzentration keine Auswirkung auf das Verhalten hat. Zudem stellte sich heraus, dass die beim Menschen wirksame Cannabidiol-Menge nicht ausreicht, um auch bei der Ratte adäquate Spiegel im Gehirngewebe zu erreichen. Die chronische pubertäre Behandlung mit dem synthetischen Cannabinoid WIN 55,212-2 gilt als etabliertes Tiermodell für Schizophrenie bei Ratten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich dieses Modell auch mit dem vom Menschen konsumierten Δ9-THC reproduzieren lässt, und in wie weit die Darreichungsform die Wirkung der Cannabinoide beeinflussen kann. Die pubertäre Applikation von Δ9-THC in einer öligen Darreichungsform resultierte nicht in langfristigen Verhaltensdefiziten. Außerdem wurde dessen Wirkung auf die Glukoseutilisation während einer Verhal-tensaufgabe mittels Positronen-Emissions-Tomographie (Verhaltens-PET) untersucht. Das Verhaltens-PET stellte sich im Hinblick auf Tiermodellstudien als eine geeignete Methode heraus, jedoch konnten in dieser Arbeit keine metabolischen Veränderungen festgestellt werden. Allerdings zeigte sich, dass die Wirkung des Δ9-THC auf das Verhalten der Tiere durch die Darreichungsform beeinflusst wird, wobei eine schnelle Kinetik, die durch eine wässrige Formulierung erreicht wird, entscheidender zu sein scheint als die im Gehirngewebe erreichte Endkonzentration. Diese Arbeit verdeutlicht die Komplexität des Endocannabinoidsystems sowie des psy-chiatrischen Tiermodells. Wie die heterogenen Ergebnissen in der Literatur zeigen, ist das Tiermodell durch unterschiedlichste Faktoren wie Haltungsbedingungen, Stress oder die Darreichungsform des Cannabinoids sehr beeinflussbar. Mit dem Verhaltens-PET steht eine neue Methode zur Verfügung, mit der zerebrale Regulationsmechanismen des Endocannabinoidsystems sichtbar gemacht werden können, die sich nicht zwangsläufig einheitlich phänotypisch äußern.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Behavioural, pharmacological and metabolic investigations of acute and chronic modulations of the rat endocannabinoid system English
Translated abstract:	Abstract Language The endocannabinoid system plays an important role in the regulation of several physiological processes by modulating synaptic transmission. It is postulated that the endocannabinoid system reacts homeostatic towards neurotransmitter imbalances and thus acts protectively on the development of schizophrenic psychosis. On the other hand cannabis consumption during puberty is regarded as risk factor for the development of a psychotic pathology in young adulthood. This has been attributed to the major psychotomimetic ingredient of Cannabis sativa, Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). The second main compound of the plant, cannabidiol, is dis-cussed as a potential antipsychotic substance. The exact mechanism of action is still sparsely understood. The present study examined the hypothesis that cannabidiol acts as an antipsychotic drug by modulating the endocannabinoid system. Furthermore, it was investigated if the modulation of the endocannabinoid system by inhibition of endocannabinoid uptake or degradation (upregulation of endocannabinoids) can induce behavioural alterations. Behavioural pharmacological analysis revealed that under almost stressless housing and experimental conditions, the upregulation of endocannabinoid levels has no effect on the behaviour of adult rats. In addition it turned out, that although the cannabidiol dosage was effective in humans, it was insufficient to achieve appropriate levels in the brain tissue of rats. Chronic pubertal treatment with the synthetic cannabinoid WIN 55,212-2 is considered as an established animal model for schizophrenia. In this project it was investigated if this model can be replicated by using Δ9-THC that is consumed by humans, and to which extent the pharmaceutical form influences the effect of cannabinoids. Pubertal administration of Δ9-THC in an oily pharmaceutical form induced no long-term behavioural deficits. In addition, the effects of Δ9-THC administration on glucose utilisation during a behavioural task were determined by positron emission tomography (behavioural PET). Behavioural PET turned out to be a suitable method with regard to animal models, although in this study no metabolic changes were observed. However, the effect of Δ9-THC on rats’ behaviour was highly influenced by the pharmaceutical preparation. A fast kinetic achieved by a water-based solution is a more contributing factor than the final concentration that is reached in brain tissue. The present project illustrates the complexity of the endocannabinoid system and psychiatric animal models. As displayed by the heterogeneous results in the literature, the Δ9-THC animal model for schizophrenia is extremely influenced by various factors as housing conditions, stress or the pharmaceutical form of the cannabinoid applied. To visualise cerebral regulation mechanisms of the endocannabinoid system that have not necessarily a uniform phenotypic effect, the behavioural PET provides a new promising method. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Rohleder, Cathrin rohleder@ecnp.net UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-47405
Date:	June 2012
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Endocannabinoidsystem; Cannabis; Delta-9-tetrahydrocannabinol; Cannabidiol; URB 597; Verhalten; Positronen-Emissions-Tomographie; Verhaltens-PET; Ratten German endocannabinoid system; cannabis; delta-9-tetrahydrocannabinol; cannabidiol; URB 597; behaviour; positron emission tomography; behavioural PET; rats English
Date of oral exam:	11 June 2012
Referee:	Name Academic Title Walkowiak, Wolfgang Prof. Dr. Endepols, Heike PD Dr. Leweke, F.-Markus Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4740