Universität zu Köln

Rabenhorst, Anja (2012). The role of mast cells in the microenvironment of tumors. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF Dissertation_Rabenhorst-final.pdf Download (5MB)

Abstract

Mast cells exert important functions in innate and adaptive immunity and are therefore strategically located at inner and outer body surfaces, such as skin, gastrointestinal tract and blood vessels. Once mast cells are activated, they release a broad array of prestored or newly synthesized mediators, including a series of cytokines and chemokines. Recent studies showed that mast cells also infiltrate many types of solid cancers and hematologic malignancies. Here, mast cell products can participate in creating a microenvironment that either promotes or inhibits tumor growth. However, the role of mast cells in tumor biology is still controversial and underlying mechanisms remain largely undefined. In the present study, we show for the first time that mast cell numbers are significantly increased in skin biopsies from patients with primary cutaneous lymphoma. Mast cell infiltration is most prominent in the periphery, at lymphoma rims. Also, degranulation of mast cells is significantly increased. Interestingly, patients with advanced stages of the disease show higher mast cell counts than stable patients. Similarly, numbers of mast cells correlate with disease progression. In addition, mast cell numbers correlate with the density of microvessels. Supernatant of cultured mast cells induces in vitro production of cytokines and proliferation in primary cutaneous lymphoma cells. To further elucidate the contribution of mast cells to tumor biology, we use new transgenic mouse models of inducible or constitutive selective deficiency of connective tissue mast cells and show that growth of subcutaneously injected tumors and chemically induced carcinogenesis is significantly decreased in mast cell-deficient mice. Taken together, these experiments demonstrate that mast cells play a tumor-promoting role in human primary cutaneous lymphoma and different murine tumor models. Moreover, our data provide a rationale for exploiting tumor-associated mast cells as prognostic marker and therapeutic target in primary cutaneous lymphoma and other tumors.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Mastzellen üben entscheidende Funktionen in der angeborenen und adaptiven Immunantwort aus. Sie kommen deshalb in besonders großer Zahl an inneren und äußeren Körperoberflächen vor, wie z.B. in der Haut, im Magen-Darm-Trakt und in der Nähe von Blutgefäßen. Wenn Mastzellen aktiviert werden, sezernieren sie viele verschiedene gespeicherte oder neu synthetisierte Mediatoren, z.B. zahlreiche Zytokine und Chemokine. Infiltrate aus Mastzellen finden sich auch in vielen soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien. Die Produkte der Mastzellen können hier eine Umgebung schaffen, die entweder das Tumorwachstum fördert oder hemmt. Die genaue Funktion der Mastzellen in der Tumorbiologie wird jedoch noch kontrovers diskutiert und die zugrunde liegenden Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals, dass Mastzellen auch in Hautbiopsien von Patienten mit primären kutanen Lymphomen signifikant vermehrt sind. Die Infiltrate aus Mastzellen finden sich vor allem im Randbereich der Lymphome. Die Degranulation von Mastzellen ist ebenfalls deutlich gesteigert. Interessanterweise zeigen Patienten mit fortgeschrittenen Krankheitsstadien höhere Mastzellzahlen als stabile Patienten. Vergleichbar korreliert die Mastzellzahl auch mit dem Fortschreiten der Krankheit. Weiterhin korreliert die Zahl der Mastzellen mit der Dichte der Gefäße. In vitro induziert der Überstand von kultivierten Mastzellen die Produktion von Zytokinen und Proliferation von primären kutanen Lymphomzellen. Um den Beitrag von Mastzellen zur Tumorbiologie weiter aufzuklären, haben wir neue transgene Mausmodelle verwendet, die eine induzierbare oder konstitutive Defizienz von Bindegewebsmastzellen aufweisen, und zeigen, dass das Wachstum von subkutan injizierten Tumoren und chemisch induzierten Papillomen in diesen Tieren signifikant erniedrigt ist. Zusammenfassend belegen diese Experimente, dass Mastzellen eine Tumor-fördernde Funktion bei primären kutanen Lymphomen und verschiedenen murinen Tumormodellen besitzen. Die Daten liefern zudem die Basis für weitere Untersuchungen zur Nutzung von Tumor-assoziierten Mastzellen als prognostischer Marker und therapeutisches Target in primären kutanen Lymphomen und anderen Tumoren. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Rabenhorst, Anja anja.rabenhorst@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Contributors:	Medizinische Fakultät der Universität zu Köln
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-50577
Date:	2012
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Zentrum für Molekulare Medizin
Subjects:	Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Mast cells, mast cell mediators, mouse models for mast cell deficiency, primary cutaneous lymphoma, tumor microenvironment English
Date of oral exam:	23 January 2013
Referee:	Name Academic Title Nischt, Roswitha PD Dr. Büning, Hildegard PD Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5057