The role of OTULIN in skin inflammation and cell death - Kölner UniversitätsPublikationsServer

Schünke, Hannah, Göbel, Ulrike, Dikic, Ivan ORCID: 0000-0001-8156-9511 and Pasparakis, Manolis ORCID: 0000-0002-9870-0966 (2021). The role of OTULIN in skin inflammation and cell death. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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DOI:10.1038/s41467-021-25945-1

Abstract

The skin epithelium provides a physical and immunologically active multilayered barrier that protects the body from environmental factors and mediates cellular immune responses. Especially mechanisms regulating the cell survival and cell death of epidermal keratinocytes play a crucial role in maintaining tissue homeostasis. Inflammatory and cell death signalling is tightly controlled by linear ubiquitination, mediated via the E3 ligase Linear Ubiquitin Assembly Complex (LUBAC) to initiate innate immune responses. LUBAC itself is controlled by OTU deubiquitinase with linear specificity (OTULIN), a deubiquitinating enzyme that specifically degrades linear ubiquitin chains. Mouse model studies suggested that OTULIN deficiency results in loss of LUBAC components and cell death-mediated inflammation. Interestingly, mutations in the gene encoding OTULIN cause the OTULIN-related autoinflammatory syndrome (ORAS), a human genetic disease presented with complex pathological features and systemic inflammation affecting multiple organs, including the skin. The role of OTULIN in regulating skin homeostasis, inflammation and cell death is poorly understood and remains to be elucidated. The aim of this study was to investigate the biological function of OTULIN in the skin and to unravel the underlying cellular processes. The results acquired in this thesis reveal that OTULIN prevents skin inflammation by inhibiting keratinocyte necroptosis. In detail, deleting OTULIN in the mouse epidermis causes skin lesions that develop in different parts of the skin, including the tail. Those lesions resemble papilloma-like structures and are displayed with an inflammatory gene expression profile. Our genetic studies demonstrate that this skin pathology is driven by TNFR1 mediated RIPK1 kinase-dependent cell death. Furthermore, RIPK3 and MLKL deficiency strongly protect mice lacking OTULIN in keratinocytes from skin inflammation, thereby identifying necroptosis as a key driver, whereas FADD-dependent apoptosis plays a minor role in the skin disease development. Additionally, MyD88 deficiency strongly delayed and ameliorated skin pathology, implying that microbiota-dependent stimuli contribute to the pathogenesis in OTULINE-KO mice. Taken together, the data presented in this study uncover a key role for OTULIN in the epidermis in preventing cell death and inflammation to maintain skin homeostasis.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Das Hautepithel bildet eine physikalisch und immunologisch aktive vielschichtige Barriere, welche vor Pathogenen und Umweltfaktoren schützt und gezielte Immunantworten zu externen und internen Stimuli aktiviert. Eine besondere Rolle zur Instandhaltung der Haut-Homöostase spielen hierbei Mechanismen, die das Überleben oder den Tod einer Zelle regulieren. Entzündungs- und Zelltod-Signalwege, die angeborene Immunantworten auslösen können, werden mit Hilfe von linearen Ubiquitin-Ketten reguliert, die von der E3-Ligase LUBAC (Linear ubiquitin assembly complex) gesteuert werden. OTULIN (OTU deubiquitinase with linear specificity) hingegen ist ein deubiquitinierendes Enzym, welches spezifisch lineare Ubiquitin-Ketten degradiert. Maus-Studien konnten bereits zeigen, dass der Verlust von OTULIN zu einem zusätzlichen Ausfall der LUBAC Komponenten und somit zu Zelltod-vermittelten Entzündungsreaktionen führt. Außerdem führen Mutationen im OTULIN-Gen zu der pathologisch komplexen humane Erkrankung ORAS, welche zu systemischen Entzündungen führt, die viele Organe und im Besonderen die Haut betreffen. Die Rolle, die OTULIN in der Regulierung der Haut-Homöostase bei Entzündungsreaktionen und im Zelltod spielt, bleibt jedoch bis heute unverstanden. Das Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, welche biologische Funktion OTULIN in der Haut hat und welche zellulären Prozesse dieser zugrunde liegen. Die Studie zeigt, dass OTULIN vor Hautentzündungen schützt, in dem es den Tod von Keratinozyten verhindert. Die Deletion von OTULIN in der Epidermis führt bei Mäusen zu Bildung von Hautläsionen, die auch die Schwanz-Haut betreffen. Diese veränderten Hautstrukturen ähneln Papillomen und sind mit einem Genexpressions-Profil versehen, welches auf Entzündungen hinweist. Die genetischen Studien dieser Arbeit zeigen zusätzlich, dass die Hauterkrankung durch TNFR1-vermittelten, RIPK1-Kinase-abhängigen Zelltod ausgelöst wird. Außerdem wird deutlich, dass Nekroptose die Hauptursache für die Entwicklung der Hautläsionen in OTULINE-KO-Mäusen ist, da der Verlust von RIPK3 und MLKL dies verhindert, wohingegen FADD-abhängige Apoptose nur eine kleine Rolle zu spielen scheint. Des Weiteren scheinen auch Reaktionen auf die bakterielle Haut-Flora zur Pathogenese in OTULINE-KO-Mäusen beizutragen, da der Verlust von MyD88 die Entwicklung der Hauterkrankung stark verzögert und abschwächt. Zusammenfassend verdeutlichen die Daten in dieser Studie, dass OTULIN eine Schlüsselrolle in der Epidermis innehat, da es vor Zelltod, sowie Entzündung schützt und dadurch die Erhaltung der Hauthomöostase bestimmt.

German

Creators:

Creators	Email	ORCID	ORCID Put Code
Schünke, Hannah	hschuenk@smail.uni-koeln.de	UNSPECIFIED	UNSPECIFIED
Göbel, Ulrike	UNSPECIFIED	UNSPECIFIED	UNSPECIFIED
Dikic, Ivan	UNSPECIFIED	orcid.org/0000-0001-8156-9511	UNSPECIFIED
Pasparakis, Manolis	UNSPECIFIED	orcid.org/0000-0002-9870-0966	UNSPECIFIED