Universität zu Köln

Jäger, Philipp Sebastian (2021). Transcription factors regulating lifespan of Caenorhabditis elegans. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Aging is a gradual decline of physiologic function, that affects nearly all living organisms. An extensive body of research aims to unravel and understand the underlying processes and influences on aging. This research shows that aging is a complex process integrating numerous molecular pathways and biochemical interactions. Over the last decades, scientists have found conserved molecular pathways, as well as exogenous and endogenous stressors and small molecules, which regulate life span. Diet, single-gene mutations and tissues play interconnected roles in this process. The reproductive system is best known for sexual reproduction, but strongly impacts metabolism and longevity. Inhibition of germ line stem cell proliferation extends the lifespan of an organism, termed gonadal longevity. This interaction is extensively described in Caenorhabditis elegans, but may be conserved up to humans. Several mediators and pathways are identified and proposed to work in an integrated network enhancing homeostasis and prolonging life. Yet the map of this network is incomplete and many other factors remain to be elucidated. A comprehensive knowledge of this network could lead new approaches to attenuate the process of aging. In this study, we use Caenorhabditis elegans to study gonadal longevity. Gonadal longevity can be induced by different modes, including temperature sensitive single-gene mutations that disrupt germline proliferation, such as glp-1/Notch, mes-1/tyrosine kinase or laser micro-surgical removal of the germline. This study unravels the impact of two transcription factors on gonadal longevity. On the one hand, NHR-91, a homolog of NR6A, regulates GLP-1/NOTCH longevity, but not other modes of gonadal longevity. We show that loss of NHR-91 leads to a misregulation of fatty-acid desaturases and their products in glp-1 mutants. On the other hand, ATF-5, a homolog of mammalian ATF4, is a transcriptional regulator of multiple modes of gonadal longevity. These findings indicate that the different modes of gonadal longevity can impact Caenorhabditis elegans through pathways or mediators that are not always congruent. Through functional genomic screens of the ATF-5 transcriptome, we identify the ER-chaperone HSP-4 as a downstream target of ATF-5, required for lifespan extension. We further find that heat shock factor HSF-1 is an upstream regulator of ATF-5. Surprisingly, two kinases known to regulate ATF-5 expression, namely GCN-2 and PEK-1, play no obvious role in regulating gonadal longevity. These studies indicate that gonadal longevity is governed by multiple transcription factors, with multiple modalities.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Transkriptionsfaktoren regulieren die Lebensspanne von Caenorhabditis elegans German
Translated abstract:	Abstract Language Das Altern, ein schrittweiser Verlust von physiologischen Funktionen, betrifft nahezu alle lebenden Organismen. Ein weites wissenschaftliches Feld beschäftigt sich die, dem Altern zugrundeliegenden, Prozesse und Einflüsse aufzudecken und zu verstehen. Die Alterungsforschung zeigt, dass Altern ein komplexer Prozess ist, der von zahlreichen molekularen Signalwege und biochemischen Interaktionen abhängig ist. In den letzten Jahrzehnten konnten konservierte evolutionär konservierte molekulare Netzwerke, exogene und endogene Stressoren und kleine Moleküle mit dem Altern in Verbindung gebracht werden. Heute wissen wir, das im Alterungsprozess die Ernährung, Mutationen einzelner Gene und verschiedene Gewebe miteinander interagieren. Sexualorgane ermöglichen Fortpflanzung, stehen jedoch auch im Zusammenhang mit dem Stoffwechsel und dem Altern. Wird die Proliferation von Stammzellen der Keimbahn verhindert, so steigt die Lebensdauer. Dieser Zusammenhang wurde ausgiebig in Caenorhabditis elegans aufgezeigt, aber ist potentiell auch in Menschen nachweisbar. Zahlreiche Proteine und Signalwege vermitteln diesen Effekt und es wird vermutet, dass diese in einem regulatorischen Netzwerk stehen und die Homöostase unterstützen und das Leben verlängern. Bisher, so wird vermutet, sind jedoch nicht alle Mitspieler in diesem Netzwerk bekannt. Die Vervollständigung des Netzwerkes und der darin liegenden Zusammenhänge kann zu neuen Ansätzen führen den Prozess des Alterns zu verlangsamen oder negative Begleiterscheinungen abzumildern. In dieser Studie wurde Caenorhabditis elegans verwendet um den Einfluss der Keimbahn auf die Lebensdauer zu erforschen. Darüber hinaus kann der positive Einfluss der Keimbahn, durch Verlust der Stammzellen, auf die Lebensdauer durch verschiedene Interventionen induziert werden. Dazu zählen temperatursensitive Mutanten welche die Keimbahnproliferation unterbrechen, wie glp-1/Notch, mes-1/tyrosine kinase oder die laser-mikroskopische Entfernung der Keimbahn. Diese Studie erforscht den Einfluss von zwei Transkriptionsfaktoren auf die Lebensdauer im Kontext der Keimbahnstammzellenablation. Auf der einen Seite steht NHR-91, ein Homolog von NR6A1, dass die Langlebigkeit von GLP-1/NOTCH Mutanten beeinflusst, aber nicht die Langlebigkeit von anderen Interventionen der Keimbahnstammzellenablation. Es wird aufgezeigt, dass der Verlust von NHR-91 zu einer Fehlregulation von Fettsäuredesaturasen und ihrer Produkte in GLP-1/NOTCH Mutanten führt. Auf der anderen Seite steht ATF-5, ein Homolog von ATF4, welches diverse Interventionen der Langlebigkeit nach Keimbahnstammzellenablation beeinflusst. Diese Ergebnisse zeigen, dass die verschiedenen Interventionen zur Langlebigkeit nach Keimbahnstammzellenablation in Caenorhabditis elegans durch Signalwege oder Mediatoren reguliert werden, die nicht immer kongruent sind. Durch funktionelle, genomische Screenings des ATF-5 Transkriptom, konnten wir das ER-Chaperon HSP-4 als Mediator von ATF-5 identifizieren, welches für seinen positiven physiologischen Effekt auf Langlebigkeit benötigt wird. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass der heat shock factor HSF-1 wiederum ATF-5 reguliert. Überraschenderweise spielen zwei Kinasen, welche die ATF-5 Expression regulieren, namentlich GCN-2 und PEK-1, keine offensichtliche Rolle in der Regulation von Langlebigkeit nach Keimbahnstammzellenablation. Diese Ergebnisse zeigen, dass Langlebigkeit nach Keimbahnstammzellenablation durch diverse Transkriptionsfaktoren beeinflusst wird und dieser Einfluss sich nach Art und Weise der Intervention zur Induktion dieser Langlebigkeit unterscheidet. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Jäger, Philipp Sebastian philjaeger@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-538313
Date:	2021
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > MPI for Biology of Ageing
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Ageing English Transcription factor English Caenorhabditis elegans English
Date of oral exam:	14 September 2021
Referee:	Name Academic Title Antebi, Adam Prof. Dr. Trifunovic, Aleksandra Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/53831