Universität zu Köln

Becker, Kerstin (2012). Molecular Genetics of Dupuytren´s Disease. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Dupuytren’s disease (DD) is a fibromatosis of connective tissue within the palm of the hands. It is characterised by progressive collagen deposition that leads to hardening and thickening of the connective tissue and results in permanent contraction of affected fingers. The aetiology of Dupuytren’s disease is so far unknown and the pathogenesis is favoured by ageing, genetic predisposition, mechanic trauma and possibly other risk factors. Blood and tissue samples of over 850 German and Swiss DD patients were collected in order to analyse the genetics, gene expression patterns and the in vitro behaviour of disease tissue derived fibroblast in 2-D and 3-D models. A genome wide association study (GWAS) with 565 unrelated DD patients and 1,219 controls was performed. Data for 5,204,451 single-nucleotide polymorphisms (SNPs; 186 cases genotyped with Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 and 379 cases, 1219 controls genotyped with Axiom CEU 1 Array; data imputed with HapMap CEU reference panel) were analyzed for association with DD. SNP rs2290221 on chromosome 7p14, showed the strongest association signal with a p-value of 2.2x10-10 and odds ratio of 2.13. SNP rs2290221 is located intronic of the genes secreted frizzled-related protein 4 (SFRP4) and ependymin related protein 1 (zebrafish) (EPDR1). In addition an integrative replication study with 2,325 Dutch, English and German DD cases and 11,562 controls was performed. It identified nine different susceptibility loci that showed genome-wide significance. Six of these loci contain genes known to be involved in the Wnt/β-catenin signalling pathway. Again the strongest association was seen for the 7p14 locus. Consistent with GWAS findings, a whole genome expression analysis with 12 DD primary disease tissue samples and 12 normal fascia controls revealed upregulation of the Wnt/β-catenin signalling pathway and also changes in mitochondrial function and oxidative stress response in disease tissue. The Wnt signalling pathway is therefore likely to be a key player in the fibromatosis process observed in DD. Primary disease tissue derived fibroblasts at least in part retained their disease associated characteristics in vitro, they exhibited higher proliferation rates and generated strong contraction forces in 3-D collagen gels, and thus present an excellent model for investigating the mechanisms of DD in the context of aging and aging associated diseases.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Bei der Dupuytren´schen Erkrankung (DD) handelt es sich um eine Fibromatose des Bindegewebes in der Handinnenfläche und der Innenseite der Finger. Im Verlauf der Krankheit verhärtet und verdickt sich das Bindegewebe aufgrund progressiver Kollagenablagerungen. Dies führt zu einer dauerhaften Kontraktion von betroffenen Fingern. Die Ursache des Morbus Dupuytren ist bisher unbekannt. Der Krankheitsverlauf wird durch Alter, genetische Veranlagung, mechanische Traumata und möglicherweise weitere Risikofaktoren begünstigt. Von über 850 deutschen und Schweizer DD-Patienten wurden Blut und Gewebeproben gesammelt, um die Genetik, Genexpression und das In-vitro-Verhalten von Fibroblasten in 2-D und 3-D-Modelle zu analysieren. In einer genomweiten Assoziations-Studie (GWAS) wurden 565 DD-Patienten und 1.219 Kontrollen miteinander verglichen. Dabei wurden 5.204.451 genetische Marker (single-nucleotide polymorphisms (SNPs)) untersucht. SNP rs2290221 auf Chromosom 7p14, zeigte das stärkste Assoziationssignal mit einem P-Wert von 2,2x10-10 und eine Odds Ratio von 2,13. SNP rs2290221 befindet sich im Intron der beiden Gene secreted frizzled-related protein 4 (SFRP4) und ependymin related protein 1 (zebrafish) (EPDR1). Parallel dazu wurde eine integrative Replikations-Studie mit 2325 Niederländisch, Deutsch und Englisch DD Patienten und 11.562 Kontrollen durgeführt. Diese identifizierte neun verschiedene Loci, die mit genomweiter Signifikanz mit DD assoziierten. Sechs dieser Loci enthalten Gene, die im Wnt/β-catenin-Signalweg eine Rolle spielen. In Übereinstimmung mit den GWAS Erkenntnisse ergab eine genomeweite Expressions-Analyse, bei der 12 DD- und 12 Kontroll-Gewebeproben miteinander verglichen wurden, eine Hochregulation des Wnt/β-Catenin-Signalweges in den DD Proben. Außerdem wurden Veränderungen in der oxydative Stressreaktion festgestellt. Der Wnt-Signalweg stellte daher wahrscheinlich eine wichtige Komponente im Krankheitsprozess dar. Primäre Fibroblasten, die aus DD Gewebe gewonnen wurden, behielten zum Teil ihre mit der Krankheit verbundenen Eigenschaften in vitro. Sie zeigten eine höhere Proliferationsrate und erzeugt starke Kontraktionskräfte in 3-D Kollagengelen. Sie stellen somit ein hervorragendes Modell dar für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen im Kontext des Alterns und alters-assoziierter Krankheiten. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Becker, Kerstin kerstin_becker@gmx.net UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-54063
Date:	2012
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Dupuytren´s disease English fibromatosis English genome wide association study English aging disease English
Date of oral exam:	22 January 2013
Referee:	Name Academic Title Nürnberg, Peter Prof. Dr. Noegel, Angelika A. Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5406