Universität zu Köln

Biglari, Nasim (2020). Intersectional Targeting Reveals Heterogeneous Nature of Glp1r- and Lepr expressing POMC Neurons. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

The anorexigenic pro-opiomelanocortin (Pomc)-expressing neurons of the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC) are constituents of the melanocortin system, and their function is pivotal in control of systemic energy homeostasis. Adjacency to the median eminence and a fenestrated blood-brain barrier exposes the neurons of the melanocortin system to hormones and stimuli from the periphery. These signals are integrated and serve as a basis for the exertion of optimal responses in the regulation of homeostatic processes. Defined by the expression of POMC, it has been assumed that these neurons are a uniform group; however, cumulative electrophysiological and single-cell sequencing evidence hint at both functional and molecular heterogeneity of POMC neurons. Deciphering this heterogeneity is crucial in understanding how a wide range of stimuli are integrated and unraveling the intricacies in metabolic control mediated by different POMC subpopulations. In the present study, we utilize intersectional Cre/Dre-dependent transgenic mouse models to successfully target distinct leptin receptor (Lepr) and glucagon-like peptide receptor (Glp1r) expressing POMC neurons. This system enabled a detailed description of anatomical distribution, translational profiling, and functional characterization of these two POMC subpopulations. Our experiments reveal that POMCLepr+ and POMCGlp1r+ neurons exhibit distinct anatomical distribution patterns within the ARC by using tissue clearing and three-dimensional image assessment. In addition, electrophysiological recordings from these neurons illustrated variations in their key intrinsic properties. Molecular profiling revealed a differential expression in receptors for energy state communicating hormones and neurotransmitters. Finally, employing the Cre/Dre-dependent activatory chemogenetic system for both neuronal groups demonstrated differential regulation of the two subpopulations with regards to food intake. Collectively, this work reveals heterogeneity of critical metabolism-regulatory POMC neurons.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die anorexigenen pro-opiomelanocortin (POMC)-exprimierenden Neuronen des Nucleus arcuatus (ARC) des Hypothalamus sind wesentliche Bestandteile des Melanocortin-Systems und ihre Funktion ist entscheidend für die Kontrolle der systemischen Energiehomöostase. Durch die unmittelbare Nähe zur Eminentia mediana und einer fenestrierten Blut-Hirn-Schranke sind die Neurone des Melanocortin-Systems Hormonen und Stimuli aus der Peripherie ausgesetzt. Diese Signale werden integriert und dienen als Grundlage zur Ausübung optimaler Reaktionen in der Regulation homöostatischer Prozesse. Definiert durch die Expression von POMC, wurde davon ausgegangen, dass diese Neuronen eine einheitliche Gruppe bilden, allerdings deutet eine zunehmende Anzahl an Befunden aus elektrophysiologischen Untersuchungen und Einzelzell Sequenzierungen auf eine funktionelle und molekulare Heterogenität der POMC-Neuronen hin. Die Entschlüsselung dieser Diversifikation ist entscheidend um zu verstehen, wie verschiedene Stimuli aus der Peripherie integriert werden und inwiefern verschiedene POMC-Subpopulationen an der Feinjustierung der metabolischen Homöostase beteiligt sind. In der vorliegenden Studie verwenden wir intersektionale Cre/Dre-abhängige transgene Mausmodelle zur gezielten Manipulation von POMC Neuronen, die entweder den Leptin- Rezeptor (Lepr) oder den Glucagon-like peptide 1 (Glp1)-Rezeptor ausprägen. Dieses System ermöglicht eine detaillierte Beschreibung der anatomischen Lokalisierung, translatorisches Profiling und eine funktionelle Charakterisierung dieser beiden POMC-Subpopulationen. Mittels Gewebe-Clearing und dreidimensionaler Bildgebung zeigte sich, dass POMCLepr+ und POMCGlp1r+ Neuronen deutlich voneinander zu unterscheidende anatomische Verteilungsmuster innerhalb des ARC aufweisen. Darüber hinaus zeigte die elektrophysiologische Charakterisierung dieser Neuronensubpopulationen Unterschiede in ihren wichtigsten intrinsischen Eigenschaften. Molekulares Profiling ergab zudem eine unterschiedliche Expression von Neurotransmittern und Rezeptoren Energiehaushalts-regulierender Hormone. Schließlich zeigte der Einsatz des Cre/Dre-abhängigen aktivierenden chemogenetischen Systems in den beiden Neuronengruppen eine unterschiedliche Regulation hinsichtlich der Nahrungsaufnahme. Zusammenfassend identifiziert diese Arbeit die Heterogenität kritischer stoffwechselregulierender POMC-Neuronen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Biglari, Nasim nasimb88@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-545788
Date:	November 2020
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > MPI for Metabolism Research
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Control of Energy Homeostasis English POMC English Heterogeneity English
Date of oral exam:	22 January 2021
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens Claus Prof. Dr. Kloppenburg, Peter Prof. Dr. Hammerschmidt, Matthias Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/54578