Universität zu Köln

Seidel, Danila (2013). Epidemiological and functional characterization of oncogenic drivers in lung cancer. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Tumors were traditionally classified based on morphological and immunohistochemical characteristics into adenocarcinoma, large cell carcinoma, squamous cell carcinoma and small cell carcinoma.2 In extensive genomic analyses of lung tumors within the past decade several genetic alterations were identified in certain subtypes that have been proven to be useful targets for specific molecular therapies, such as mutant EGFR that predict response to EGFR inhibitors in adenocarcinoma. With the increasing number of genetic alterations identified in lung cancer that are or might be suitable for targeted therapies, traditional diagnostic approaches become more and more insufficient. This thesis aimed at investigating genetic characteristics of all histological subtypes of lung tumors to define a genetically informed classification of lung cancers and to explore the eligibility of new molecular targets for targeted therapies. To identify genetic subgroups, mutations in selected genes, genome wide copy number alterations and gene expression patterns were analyzed in 1,255 clinically annotated lung tumors. Most genomic alterations segregated with one of the major histological subtypes adeno-, squamous or small cell carcinoma but were not exclusive for one. In rare cases subtype specific genetic alterations were also identified in other subtypes, emphasizing the need for reevaluating current genetic tests that are mainly assigned to specific histological subtypes. Large cell carcinomas that are morphologically and clinically heterogeneous did not reveal a distinct pattern of genetic alterations. Most of the tumors of this subtype could be reassigned to one of the other subtypes based on their genetic and expression profiles. Thus, immunohistochemical and genetic tests should be considered for sub-classifying tumors of this subtype into clinically relevant groups. Furthermore, in this study alterations in the tyrosine kinases FGFR1 and FGFR3 have been identified that – based on functional analyses - might be eligible for targeted therapies in lung cancer patients. The described mutational catalog of primary lung tumors provides detailed information to further guide lung cancer diagnostics and treatment.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Das Bronchialkarzinom ist die häufigste tödliche Krebserkrankung mit einer mittleren Fünfjahres-Überlebensrate von nur 15%. Morphologisch werden die maligne Tumore in die vier Haupttypen Kleinzelliges (SCLC), Adeno (AD), Platten (SQ) und Großzelliges (LCC) Karzinom eingeteilt, wobei die letzten drei als Nichtkleinzellige Karzinome zusammengefasst werden. Diese Einteilung erwies sich als notwendig bei der Wahl von Chemotherapeutika, hatte jedoch für die Nichtkleinzelligen Karzinome keine prognostische Relevanz. Als neue Technologien genomische Untersuchungen ermöglichten, wurde deutlich, dass Tumore durch eine Vielzahl von genetischen Veränderungen charakterisiert sind. Genetische Alterationen können zu einer veränderten Genexpression führen und Zellen durch den Erwerb neuer zellulärer Eigenschaften einen Wachstumsvorteil gegenüber normalen Zellen verschaffen. Der Einsatz von zielgerichteten Substanzen, die eine Inhibierung veränderter enzymatischer Prozesse in Tumorzellen bedingen, führte erstmals zu verbesserten Therapieergebnissen in Patientengruppen mit spezifischen genetischen Merkmalen. Zum Beispiel wurde 2004 gezeigt, dass die Hemmung des Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors mit Erlotinib, einem niedermolekularen Inhibitor der die Tyrosinkinasedomäne des Rezeptors blockiert, zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben in Patienten führt, deren Tumor eine genetische Aberration in diesem Rezeptor aufweisen.3,4 Derartige neue Therapiemöglichkeiten führten zu drastischen Veränderungen in der Tumorklassifizierung von einer Histologie basierten hin zu einer kombinierten morphologischen und molekularen Diagnostik zur Stratifizierung von Patienten für individualisierte, zielgerichtete Therapien. In der hier präsentierten Studie wurden erstmals Lungentumore aller histologischen Subtypen genetisch analysiert, mit dem Ziel eine umfassende genetische Charakterisierung dieser Krebsart zu erlangen und klinisch relevante Subgruppen zu identifizieren, die als Grundlage einer neuen, molekularen Klassifikation dienen könnten. Dafür wurden mehr als 1,000 Tumore auf somatische chromosomale Aberrationen und Genmutationen hin untersucht. Die Genexpression wurde von einem Teil der Tumore analysiert. Mutationsfrequenzen wurden in Genen untersucht, die bereits in vorherigen Studien in diversen Krebsarten als Onkogene oder Tumorsuppressorgene bestätigt wurden. In dieser Studie wurden mehrere neue potentielle Tumormarker in Lungentumoren identifiziert. Dazu gehören Aberrationen des Fibroblasten Wachstumsfaktor Rezeptors (FGFR), dessen Genkopien häufig in Plattenepithelkarzinomen erhöht waren (FGFR1) oder in seltenen Fällen dessen Genbereich, der für die extrazelluläre Region des Rezeptors kodiert, mutiert war (FGFR3). In beiden Fällen wurde in funktionellen Experimenten die Sensitivität gegenüber FGFR Inhibitoren gezeigt. In den histologische Subtypen AD, SQ und SCLC wurden jeweils charakteristische genetische Aberrationen beschrieben. Genalterationen, die typisch für einen bestimmten histologischen Subtyp waren, wurden in seltenen Fällen ebenfalls in Tumoren anderer Subtypen gefunden. So wurden zum Beispiel Mutationen in EGFR und KRAS, zwei Gene die häufig im Adenokarzinom alteriert sind, auch in Plattenepithel Tumoren identifiziert. Tumore des LCC Subtyps ließen kein spezifisches Markerprofil erkennen, stattdessen zeigten sie Mutationen, Genkopienzahl Veränderungen und Genexpressionsprofile, die typisch für die andere Subtypen sind. Mit Hilfe immunohistologisch nachweisbarer linienspezifischer Antigene konnte die Mehrzahl der LCC in andere Lungenkrebs Subtypen klassifiziert werden, die typische genetische Aberrationen aufwiesen. Um effektive Strategien für die molekulare Diagnostik zu entwickeln ist es von hoher Bedeutung das Auftreten relevanter Marker in Tumoren zu kennen. Die hier präsentierten Ergebnisse lassen erahnen, dass Einzelgen basierte molekulare Diagnostik, wie sie heute erfolgt, nicht mehr lange effizient sein wird. Da zahlreiche Therapeutika gegen molekulare Marker bereits in fortgeschrittenen Studienphasen getestet werden, wird eine effiziente Analyse von Tumoren zur molekularen Diagnose nur im Multiplexverfahren sinnvoll sein. Da in seltenen Fällen klinisch relevante Subtypen charakteristische Aberrationen auch in Tumoren anderer Subtypen identifiziert wurden, sollten Tumore nicht auf Grund der Morphologie von molekularen Tests ausgeschlossen werden. Dies betrifft insbesondere die heterogene Gruppe der LCC, die Genaberrationen aufweisen, die typisch für alle anderen Subtypen sind. Ob sich aus der Patientenstratifizierung auf Grund molekularer Marker eine Verbesserung der Prognose für Lungenkrebspatienten ergibt, wird sich in entsprechenden Studien zeigen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Seidel, Danila danila-seidel@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-55744
Date:	30 October 2013
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language lung cancer, genomics, molecular diagnostics, genetic characterization, oncogenic drivers, mutation, copy number alterations UNSPECIFIED
Date of oral exam:	26 February 2014
Referee:	Name Academic Title Nürnberg, Peter Prof. Dr. Wollnik, Bernd Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5574