Universität zu Köln

Kordys, Elena (2014). Motivations- und Belohnungsverhalten vor und nach Okklusion der anterioren Zerebralarterie bei der Ratte: Eine funktionelle Bildgebungsstudie mit Positronen-Emissions-Tomographie. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die anteriore Zerebralarterie (ACA) versorgt sowohl beim Menschen als auch bei Ratten präfrontale Areale inklusive dem anterioren zingulären Kortex (ACC). Ne-ben verschiedenen Exekutivstörungen führt ein Schlaganfall im Versorgungsgebiet der ACA häu¬fig zu Abulie, einer Motivationsstörung, bei der Patienten interessens- bis willenlos wirken und ihr Aktivitätsbedürfnis extrem reduziert ist. Über das pathologische Netzwerk, das dieser Motivationsstörung zugrunde liegt, ist jedoch wenig bekannt. Ziel dieser Studie war daher, Motivationsbeeinträchtigungen und mögliche Regeneration nach Okklusion der ACA (ACAo) im Tiermodell Ratte zu untersuchen. Zur Untersuchung des Motivationsverhaltens vor und nach ACAo wurde ein Ver-haltens¬paradigma für die operante Konditionierungsbox konzipiert, bei dem die Ratte einen bestimmten geforderten Arbeitsaufwand erbringen musste, um eine Belohnung zu erhalten. In der sogenannten Motivationsaufgabe musste die Nase für die Dauer eines akustischen Stimulus von 400, 1000 oder 1600 ms (in rando-misierter Reihenfolge präsentiert) in eine Nosepoke-Einheit (Vertiefungsloch mit Lichtschranke) gehalten werden. Vor sowie zu verschiedenen Zeitpunkten nach ACAo oder Scheinoperation wurde für jede Ratte eine individuelle Motivations-schwelle bestimmt, bei der das Versuchstier genau 70 % der Durchläufe erfolg-reich beenden würde. Um motivations- und belohnungsrelevante Hirnareale vor und nach ACAo zu bestimmen, wurde die Motivationsaufgabe mit Verhaltens-Positronen-Emissions-Tomographie (Verhaltens-PET) kombiniert, einer funktio-nellen Bildgebungsmethode. Bei Verhaltens-PET akkumuliert das Radiopharma-kon während des Verhaltensversuchs in der Zelle, so dass die PET-Aufnahme im Anschluss stattfinden kann. Die metabolische Aktivität, ein indirekter Marker für neuronale Aktivität, wurde mit [18F]-Fluorodesoxyglucose (FDG) untersucht. Da dopa¬minerge Verbindungen zwischen dem ventralen tegementalen Areal und dem limbischen System eine kritische Funktion bei der Regulation von Motivations-und Belohnungsverhalten darstellen, wurde außerdem 6 [18F]-Fluor-LDOPA (FDOPA) verwendet. Strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT)-Aufnahmen bestätigten, dass die ACAo zu Läsionen im zingulären Kortex sowie angrenzenden frontalen Strukturen führte. Vor allem eine Woche nach ACAo war das Motivationsverhalten beeinträchtigt, was sich unter anderem darin äußerte, dass die Motivationsschwelle reduziert war und sich die Reaktionszeiten an der Nosepoke-Einheit verlängerten. Einen Monat nach der Operation näherten sich auch ACA-Tiere mit größerer Läsion wieder dem präoperativen Level an, während die scheinoperierte Gruppe sich in allen Messungen ähnlich verhielt. Im FDG-PET entsprach die reduzierte metabolische Aktivität im präfrontalen und zingulären Kortex dem ischämischen Läsionsgebiet, das mittels MRT detektiert wurde. Die verringerte Motivationsschwelle war zudem positiv mit dem reduzierten FDG-Signal im ACC korreliert. Dies bestätigt bisherige Annahmen, dass der ACC zielgerichtetes Verhalten fördert und eine zentrale Rolle bei der Regulation von Motivation spielt. Nach ACAo, aber nicht nach der Scheinoperation war die FDG-Aktivität in einigen Arealen außerhalb des ACA-Versorgungsgebiets inklusive dem Nucleus (Ncl.) Accumbens, dem orbitofrontalen Kortex und dem Hippokampus erhöht. Der prä- und postoperative Vergleich des FDOPA-Verhaltens-PET zeigte, dass die Aktivität in zentralen belohnungsrelevanten Strukturen wie dem Ncl. Accumbens unverändert blieb, im Hippokampus war die FDOPA Aktivität dagegen erhöht. Diese Aktivitätserhöhung spiegelt wahrscheinlich kompensatorische Aktivität wider, die auch erklärt, warum sich die Ver-haltensbeeinträchtigungen nach ACAo mit der Zeit wieder verbesserten. Die vor-liegende Arbeit zeigt, dass ein Schlaganfall im Versorgungsgebiet der ACA auch bei Ratten zu akuten motivationalen Beeinträchtigungen führt. Diese Defizite scheinen jedoch innerhalb eines Monats über motivationsassoziierte Areale außerhalb des ACA-Versorgungsgebiets kompensiert zu werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language The anterior cerebral artery (ACA) supplies frontal and cingulate cortex as well as other parts of the limbic system in both humans and rats. Apart from cognitive and mnemonic dysfunction, ACA-stroke patients often suffer from abulia, a neurological disorder with diminished motivation and reduced willingness. However, little is known about pathological networks leading to motivational deficits and subsequent recovery after ACA occlusion (ACAo). For this purpose, a behavioral paradigm for the operant chamber was designed in which rats had to raise different efforts to obtain food reward. The rats’ task was to maintain its nose within a nose poke-unit for a required time (400, 1000 or 1600 ms durations at random), which was indicated each with an acoustic stimu-lus. Before as well as at different time points after ACAo or sham-operation, re-spectively, an individual motivational threshold was assessed for each subject. For this purpose, the nosepoke time at which the animal maintained the required nosepoke time in 70 % of trials was determined. In addition to behavioral testing, motivational und reward related brain activity in different brain regions was assessed before and one month postoperative by combining the behavioral paradigm with positron emission tomography (behavioral PET), a functional imaging approach. Behavioral PET allows to conduct behavioral testing in the awake animal, because the tracer accumulates within active cells during task performance and can be visualized in the subsequent PET-scan. To track neural activity indirectly metabolic activity was measured with [18F]fluorodeoxyglucose (FDG). As the limbic system and its dopaminergic innervation from the ventral tegmental area play a pivotal role in reward and motivation, task-relevant presynaptic dopaminergic activity was investigated using the tracer [18F]fluoro-dihydroxy-phenylalanin (FDOPA). Brain areas affected by ischemic stroke including the cingulate cortex and adjacent frontal area were confirmed by structural MRI. One week after ACAo, reaction times were increased and motivation thresholds were shifted to shorter nosepoke times, indicating that animals were less motivated to maintain the required nosepoke time after stroke. One month after ACAo, behavioral changes improved towards baseline values, while sham-operated animals showed stable behavioral results across all meas-ured time points. Metabolic behavioral PET imaging revealed decreased activity within the prefron-tal and cingulate cortex matching the ischemic lesion visible in MR images. In addition, decreased motivation threshold was correlated with a reduced FDG-signal in the anterior cingulate cortex, confirming previous research, which highlights this region for supporting goal-directed behavior in a motivational context. After ACAo but not after sham-operation, metabolic activity was increased in brain areas outside the ACA territory including nucleus accumbens, orbitofrontal cortex and hippocampus. Besides, FDOPA-PET mainly revealed that dopaminergic activity in the nucleus accumbens remained unchanged after ACAo, but FDOPA upregulation was observed in the hippocampus. This upregulation most likely reflects compensatory activity leading to improved behavioral values in spite of permanent damage of motivational prefrontal and cingulate areas. Taken together, this data show that ACAo leads to acute motivational deficits after stroke caused by ischemic lesion of regions relevant for motivation. Within one month, these deficits can be compensated by enhanced activity of other areas be-longing to the motivational network. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kordys, Elena Elena.Kordys@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-57431
Date:	May 2014
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Zoologisches Institut
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language anteriore Zerebralarterie; Schlaganfall; Motivation; Belohnungsverhalten; Verhalten; Positronen-Emissions-Tomographie; Verhaltens-PET; funktionelle Bildgebung; Ratten German anterior cerebral artery; stroke; motivation; reward behavior; behavior; positron emission tomography; behavioral PET; functional imaging; rats English
Date of oral exam:	7 July 2014
Referee:	Name Academic Title Endepols, Heike PD Dr. Walkowiak, Wolfgang Prof. Dr.
Funders:	Jürgen Manchot Stiftung, Düsseldorf
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5743