Universität zu Köln

Malchers, Florian (2014). FGFR1-Dependency Prediction by Genomic and Functional Analysis in Squamous Cell Lung Cancer. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Amplifications of 8p12 occur in approximately 20% of squamous cell lung cancer (SCC) samples and may define a FGFR1 dependent, therapeutically amenable class of this tumor entity with poor outcome. However, association of 8p12-amplification with therapeutically tractable FGFR1 dependency is presently unclear. In this study copy number data of squamous cell lung cancer were analyzed using GISTIC (Genomic Identification of Significant Targets in Cancer) and visualized by IGV (Integrative Genomics Viewer). Thereby we were able to show the heterogeneity of the 8p12 locus. In spite of focal amplified regions, only a minority of 8p12 amplicons appeared to be centered on FGFR1 – which could not be observed for other recurrent amplified loci, e.g. EGFR (7p11) or CCND1 (19q12). Further, RNA sequencing of FGFR1-amplified tumors identified splice variants expressed by FGFR1-amplified carcinomas. Moreover, FGFR1-amplified tumor cells were found to be ligand dependent and overexpression of FGFR1 in NIH3T3 cells had weak transforming capacities. The transforming phenotype was strongly enhanced by MYC co-expression and also sensitized these cells to FGFR inhibition. Finally, MYC was regulated and expressed at high levels in several FGFR1-amplified and inhibitor-sensitive cell lines. While FGFR1 amplification correlated with FGFR1 protein phosphorylation in a large set of tumor biopsies, only a subset of all amplified tumors exhibited high expression of MYC, suggesting that only these patients will benefit from an FGFR inhibitor therapy. Treatment of a patient who suffered from an FGFR1-amplified and MYC positive squamous cell lung cancer led to a partial response after six weeks. Thus, these findings may help to identify patients, who profit from FGFR inhibition.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Prognose einer FGFR1 Abhängigkeit im Platteneptihlkarzinom der Lunge durch genomische und funktionelle Analysen German
Translated abstract:	Abstract Language Amplifikationen (Vervielfältigungen genetischen Materials) des menschlichen 8p12-Lokus (FGFR1) treten in etwa 20% aller Plattenepithelkarzinome der Lunge auf. Diese könnten in einer ansonsten unzureichend behandelbaren Klasse von Lungentumoren mit einer therapierbaren FGFR1-Abhängigkeit einhergehen. Allerdings ist derzeit der Zusammenhang zwischen einer 8p12-Amplifikation und einer therapeutisch behandelbaren FGFR1-Abhängigkeit unklar. In dieser Studie wurden mit Hilfe von zwei Computerprogrammen genetische Kopienzahlveränderungen von Plattenepithelkarzinomen der Lunge analysiert. Dadurch konnte ein heterogenes Amplifikations-Muster des 8p12-Lokus dargestellt werden. Es zeigte sich, dass nur eine kleine Anzahl der 8p12-Amplifikationen zentriert auf FGFR1 vorlagen. Dies konnte bei anderen häufig vorkommenden Amplifikationen wie EGFR (7p11) oder CCND1 (19q12) nicht beobachtet werden. RNA-Sequenzierung von FGFR1-amplifizierten Tumoren führte zur Identifizierung primär exprimierter FGFR1-Splice-Varianten. Ferner konnte eine Ligandenabhängigkeit von FGFR1-amplifizierten Tumorzellen gezeigt werden. FGFR1-Überexpression führte zu einer mäßigen Transformation von NIH3T3-Zellen. Der transformierende Phänotyp dieser Zellen konnte durch die Co-Expression von MYC deutlich verstärkt und gegenüber FGFR-Hemmung empfindlich gemacht werden. Daraus folgend wurde gezeigt, dass FGFR1-amplifizierte und FGFR Inhibitoren empfindliche Zelllinien MYC regulieren und hoch exprimieren. In einer großen Kohorte von Tumorbiopsien korrelierte die FGFR1-Amplifikation mit einer FGFR1-Proteinphosphorylierung. Jedoch exprimierte nur ein kleiner Teil beträchtliche Mengen von MYC, was vermuten ließ, dass nur diese Patienten von einer FGFR-Inhibitortherapie profitieren würden. Die Behandlung eines Patienten mit einem FGFR1-amplifizierten und MYC-positiven Plattenepithelkarzinom führte nach sechs Wochen teilweise zu einer Remission. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Malchers, Florian Florian.Malchers@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-58328
Date:	1 March 2014
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Subjects:	Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language FGFR1, 8p12, Squamous Cell Lung Cancer, MYC English
Date of oral exam:	22 May 2014
Referee:	Name Academic Title Pasparakis, Manolis Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5832