Universität zu Köln

Plenker, Dennis (2015). Functional analysis of CD74-NRG1 - a new recurrent oncogenic gene fusion in lung adenocarcinoma. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Lungen-Adenokarzinom ist mit einer Inzidenz von ca. 50% das häufigste Lungenkarzinom. In 25-50% der Fälle kann kein Onkogen als transfomierende Ursache in den Tumorproben detektiert werden, welche die Entstehung eines Tumors erklären kann (Cancer Genome Atlas Research Network, 2014; Pao & Hutchinson, 2012). Im letzten Jahrzehnt konnten neue Onkogene durch die Entdeckung von Fusionsgenen beschrieben werden (Rikova et al., 2007; Soda et al., 2007; Takeuchi et al., 2012). Das Ziel dieser Studie war die Identifizierung und Beschreibung neuer onkogener Fusionsgene mittels der Methode der Transkriptomsequenzierung. Die Grundlage hierfür bildeten 25 Patientenproben von Lungen-Adenokarzinomen, die negativ für EGFR und KRAS Mutationen waren, da diese bereits ca. 1/3 aller Mutationen beim Lungen-Adenokarzinom ausmachen (Pao & Hutchinson, 2012). Es zeigte sich, dass in 14/25 Tumorproben keine onkogenen Mutationen und in 10/25 Tumorproben nur bereits bekannte onkogene Veränderungen identifiziert werden konnten. Aber in einer Tumorprobe konnte eine bisher unbekannte Genfusion beschrieben werden - CD74-NRG1. Die Untersuchung einer erweiterten Onkogen-unbekannten Kohorte von 102 Lungen-Adenokarzinomen zeigte 4 weitere CD74-NRG1-positive Tumore. Alle wurden als invasiv muzinöses Adenokarzinom (Stadium I) diagnostiziert (4/15 invasiv muzinösen Adenokarzinonem innerhalb der Kohorte von Lungen-Adenokarzinomen). CD74-NRG1 ist die erste identifizierte Genfusion, bei der ein Wachstumsfaktor mit einer potentiellen Ligandwirkung (NRG1) und einem anderen Gen (CD74) fusioniert. Alle bisherig beschriebenen onkogenen Genfusionen besitzen eine Kinase-Domäne, durch die die transformierende Wirkung ausgeübt wird. Der Mechanismus der CD74-NRG1 Genfusion liegt in der membranständigen Expression des nicht in der gesunden Lunge exprimierten Liganden NRG1 III β3, welcher natürlicherweise vor allem für die Entwicklung von Schwannzellen und Kardiomyozyten benötigt wird (Hynes & Lane, 2005). Die exprimierte Domäne von NRG1 ist hierbei eine konservierte EGF-like Domäne, die Interaktionen mit Proteinen der HER-Familie von Rezeptortyrosinkinasen eingehen kann. CD74-NRG1 aktiviert als Ligand den HER3 Rezeptor, welcher nach Bindung von NRG1 mit HER2 heterodimerisiert und dadurch trans-phosphoryliert wird. Dies führt in den Lungen-Adenokarzinomzelllinien H1568 und H322 sowohl zur Aktivierung des PI3-Kinase- als auch des MAP-Kinase Signalweges. Darüber hinaus kann die CD74-NRG1 Genfusion in H1568 Zellen unter anderem das kontaktunabhängige Wachstum in Soft-Agar verstärken. Die Signaltransduktion von CD74-NRG1 über HER2 könnte therapeutisch relevant sein. Die Inhibierung von HER2 mit einem selektiven Inhibitor, Afatinib, kann die HER2-abhängige Phosphorylierung von HER3 und die daraus resultierende Aktivierung des PI3-Kinase Signalweges inhibieren. In der Zukunft muss die Onkogenität der CD74-NRG1 Genfusion unter anderem noch in einem Mausmodell in vivo bestätigt werden. Durch diese Arbeit konnte mit der Beschreibung und Charakterisierung der Genfusion sowie des Designs des Mausvektors der Grundstein für weitere Analysen gelegt werden. Darüber hinaus konnte eine gezielte potentielle Therapie für Patienten mit der CD74-NRG1 Genfusion aufgezeigt werden, welche bis jetzt unbehandelbar wären.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Plenker, Dennis dennis.plenker@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-59672
Date:	2015
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Bronchialkarzinom, Genfusion, Krebs German adenocarcinoma, gene-fusion, cancer English
Date of oral exam:	19 January 2015
Referee:	Name Academic Title Langer, Thomas Prof. Dr. Wolf, Jürgen Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5967