Universität zu Köln

Overhoff, Melina ORCID: 0000-0002-4208-8632 (2022). Autophagy regulates neuronal excitability by controlling cAMP/Protein Kinase A signalling. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF Thesis_Melina Overhoff_KUPS.pdf Download (27MB) | Preview

Abstract

Autophagy is an evolutionarily conserved process that serves to provide nutrients during starvation and to eliminate detrimental cellular components like dysfunctional organelles and damaged proteins. This role of autophagy might be critical in neurons because of their postmitotic nature. However, accumulating evidence indicates that autophagy is not merely a housekeeping process. The study shows that the crucial AuTophaGy protein ATG5 functions in neurons to regulate the cAMP-dependent protein kinase A (PKA)-mediated phosphorylation of synapse-confined proteome. This function of ATG5 is independent of bulk degradation of synaptic proteins and requires the starvation-induced targeting of PKA regulatory subunit type 1 (R1) to neuronal autophagosomes. Loss of ATG5 in either excitatory or inhibitory neurons causes a drastic accumulation of PKA R1 at synapses, which sequesters the PKA catalytic subunit and causes cAMP-dependent remodelling of the synaptic phosphoproteome. Autophagy-deficient excitatory synapses are characterized by increased thickness of the postsynaptic density and alterations in AMPA receptor GLUR1 trafficking, a phenotype that results in augmented excitatory neurotransmission and appearance of seizures in mice with glutamatergic forebrain-confined ATG5 deletion. My work has identified a previously unknown role of neuronal autophagy in regulating PKA-dependent signalling at glutamatergic synapses and suggest PKA as a target for treating autophagy-associated neurodegenerative diseases.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die Autophagie ist ein evolutionär konservierter Prozess in Zellen, der dazu dient, in Perioden mit verringerter Nährstoffzufuhr, Nährstoffe bereitzustellen und schädliche Zellbestandteile wie dysfunktionale Organellen und beschädigte Proteine zu beseitigen. Diese Rolle der Autophagie könnte bei Neuronen aufgrund ihrer postmitotischen Natur besonders wichtig sein. Allerdings mehren sich die Studien, die der Autophagie vielseitigere Funktionen zusprechen als die reine Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Die vorliegende Studie zeigt, dass das wichtige AuTophaGy-Protein ATG5 in Neuronen die Phosphorylierung von synaptischen Proteinen durch die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) reguliert. Diese Funktion von ATG5 ist unabhängig von der homöostatischen Beseitigung synaptischer Proteine und erfordert den durch Nährstoffmangel ausgelösten Abbau der regulatorischen Untereinheit Typ 1 (R1) von PKA. Der Verlust von ATG5 in exzitatorischen oder inhibitorischen Neuronen führt zu einer Anreicherung von PKA R1 in Synapsen, wodurch die katalytische Untereinheit der PKA sequestriert und eine cAMP-abhängige Umgestaltung des synaptischen Phosphoproteoms induziert wird. Autophagie-defiziente exzitatorische Synapsen zeichnen sich durch eine verdickte postsynaptische Dichte und Veränderungen im Transport der AMPA Rezeptor Untereinheit GLUR1 aus, ein Phänotyp, durch den es zu einer erhöhten Erregungstransmission und zum Auftreten von Krampfanfällen bei Mäusen führt, denen ATG5 in glutamatergen Neuronen des Vorderhirns fehlt. Meine Arbeit hat eine bisher unbekannte Rolle der neuronalen Autophagie bei der Regulierung der PKA-abhängigen Signalübertragung an glutamatergen Synapsen aufgezeigt und legt PKA als Ziel für die Behandlung von Autophagie-assoziierten neurodegenerativen Erkrankungen nahe. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Overhoff, Melina overhoff.melina@googlemail.com orcid.org/0000-0002-4208-8632 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-612752
Date:	6 May 2022
Place of Publication:	Köln
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
Subjects:	Natural sciences and mathematics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Neuronal autophagy English Autophagy in neurotransmission English
Date of oral exam:	31 March 2022
Referee:	Name Academic Title Kononenko, Natalia Prof. Dr. Hammerschmidt, Matthias Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/61275