Universität zu Köln

Weiß, Philipp Sebastian (2015). Radiosynthesis of L-[18F]fluorotryptophan by isotopic exchange on carbonyl-activated precursors. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In the past a variety of 18F-labeled aromatic amino acids have been developed, primarily for tumor diagnostics with positron-emission-tomography. Recently tryptophan got high attention, since evidence came up that some tumors exhibit an elevated consumption of it. So far, this amino acid could only be radiofluorinated by unsatisfactory approaches. In the work here, a simpler, 3-step method for a nucleophilic radiosynthesis of L-4-[18F]fluorotryptophan was developed. For this a carbonyl activated precursor was radiofluorinated by isotopic exchange, followed by removal of the activating formyl group by reductive decarbonylation and subsequent hydrolysis of the protecting groups under acidic conditions. First, the influence of positions of fluorine and of the formyl group on the isotopic exchange was examined in several fluoro-1H-indolecarbaldehydes where different protecting groups were attached to the indole nitrogen. Further, a decarbonylation reaction with Rh(PPh3)3 on those molecules was carried out and optimized. The best results regarding radiochemical yield and chemical stability were obtained with 1-benzyl-4-fluoro-1H-indole-5-carbaldehyde. Based on these results a concept for the synthesis of precursors for L-6-[18F]fluorotryptophan and L-4-[18F]fluorotryptophan was developed. Hereby the compounds benzyl (2S,5S)-2-tert-butyl-5-[(1-benzyl-4-fluoro-5-formyl-1H–indol–3-yl)methyl]–3–methyl–4–oxoimidazolidine-1-carboxylate and benzyl (2S,5S)–2–tert–butyl–5-[(1–Boc–4–fluoro–5–formyl-1H–indol–3 yl) methyl]-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate were prepared following 11-step linear synthetic pathways with overall yields of about 8 % and an enantiomeric purity of > 99 %. While the radiosynthesis of L-6-[18F]fluorotryptophan was not successful due to the failing hydrolysis of the benzyl group, L-4-[18F]fluorotryptophan was prepared by the three step radiosynthesis, consisting of an isotopic exchange, a reductive decarbonylation with Rh(PPh3)3 and the hydrolysis of the protecting groups with HCl, yielding an enantiomeric purity of > 99 %. After optimization of this procedure L-4-[18F]fluorotryptophan was isolated in a radiochemical yield of ca. 13 % and a molar activity of > 70 MBq/mmol within about 115 min. Hence, a new and more efficient nucleophilic radiosynthesis of L-4-[18F]fluoro-tryptophan was developed which is now available for preclinical evaluation.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Radiosynthese von L-[18F]Fluortryptophan mittels Isotopenaustausch an carbonylaktivierten Markierungsvorläufern German
Translated abstract:	Abstract Language In der Vergangenheit wurden zahlreiche 18F-markierte aromatische Aminosäuren überwiegend als Radiopharmaka für die Tumordiagnostik mittels Positronen-Emissions-Tomographie entwickelt. Tryptophan erweckte kürzlich große Aufmerksamkeit, da einige Tumorarten im Verdacht stehen, es in erhöhtem Maße aufzunehmen. Diese Aminosäure konnte bisher jedoch nur in unbefriedigender Weise markiert werden. In der Arbeit hier wurde daher eine einfachere nukleophile, dreistufige Radiosynthese zur Darstellung von L-4-[18F]Fluortryptophan entwickelt. Hierzu wurde ein entsprechender carbonyl-aktivierter Markierungsvorläufer mittels Isotopenaustausch radiofluoriert, die aktivierende Carbonyl-gruppe durch reduktive Decarbonylierung entfernt und anschließend durch eine saure Hydrolyse der Schutzgruppen in L-4-[18F]Fluortryptophan überführt. Zunächst wurde der Einfluss der Positionen des Fluors und der Formylgruppe auf den Isotopenaustausch an diversen Fluor-1H-indolcarbaldehyden getestet, welche mit verschiedenen Schutzgruppen am Stickstoff geschützt waren. Weiterhin wurde die Decarbonylierungsreaktion mit Rh(PPh3)3 an diesen Molekülen untersucht und optimiert. Die besten Ergebnisse zeigte hierbei das 1-Benzyl-4-fluor-1H-indol-5-carbaldehyd. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden weiterhin Synthesekonzepte entsprechender Markierungsvorläufer für L-6-[18F]Fluortryptophan und L-4-[18F]Fluortryptophan entwickelt. Damit konnten die Verbindungen Benzyl (2S,5S)-2-tert-butyl-5-[(1-benzyl-4-fluor-5-formyl-1H-indol-3-yl)methyl]-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylat und Benzyl (2S,5S)-2-tert-butyl-5-[(1-Boc-4-fluor-5-formyl-1H-indol-3-yl)methyl]-3-methyl-4-oxoimida-zol-idine-1-carboxylat in 11-stufigen linearen Synthesen in Ausbeuten von etwa 8 % erhalten werden. Beide wiesen eine hohe Diastereomerenreinheit von > 99 % auf. Während die Radiosynthese von L-6-[18F]Fluortryptophan aufgrund der nicht erfolgreichen Hydrolyse der Benzylgruppe scheiterte, konnte L-4-[18F]Fluortryptophan in der dreistufigen Synthese, bestehend aus Isotopenaustausch, reduktiver Decarbonylierung mit Rh(PPh3)3 und Hydrolyse mit HCl, in einer Enantiomerenreinheit von > 99 % isoliert werden. Nach Optimierung der Radiosynthese gelang die Isolierung des Radiotracers mit einer gesamten radiochemischen Ausbeute von ca. 13 % und einer molaren Aktivität von >70 MBq/mmol bei einer Synthesedauer von etwa 115 min. Somit konnte eine effizientere nukleophile Radiosynthese von L-4-[18F]Fluortryptophan entwickelt werden, welches nun präklinisch evaluiert werden kann. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Weiß, Philipp Sebastian phweiss@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-61453
Journal or Publication Title:	Berichte des Forschungszentrums Jülich
Number:	4385
Date:	2015
Publisher:	Forschungszentrum Jülich GmbH, Zentralbibliothek, Verlag
ISSN:	0944-2952
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Ehemalige Fakultäten, Institute, Seminare > Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Institute of Nuclear Chemistry
Subjects:	Natural sciences and mathematics Chemistry and allied sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Tryptophan English Fluorine-18 English Amino Acids English
Date of oral exam:	2 December 2014
Referee:	Name Academic Title Coenen, Heinz H. Prof. Dr. Neumaier, Bernd Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6145