Universität zu Köln

Schwab, Gülsah (2022). Die Bedeutung MLKL- und RIPK1 vermittelter nekroptotischer Prozesse in der Pathophysiologie der abdominalen Aortenaneurysmen. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Nekroptose ist eine Form des regulierten Zelltodes, der durch Rezeptor-interagierende Kinasen RIPK1 und RIPK3 induziert und im Gegensatz zur Apoptose durch das Substrat Mixed Lineage Kinase-Like (MLKL) ausgeführt wird. Die Entwicklung eines abdominalen Aortenaneurysmas (AAA) ist ein entzündlicher Prozess, der mit der Infiltration von Leukozyten in die Tunica media in Verbindung gebracht wird. Im Gegensatz zur Apoptose ist die Nekroptose mit einer vermehrten Entzündungsreaktion verbunden. Die Rolle der Nekroptose bei AAA ist bislang jedoch nur unzureichend untersucht. Ziel dieser Doktorarbeit war es die Rolle der Nekroptose in der Entstehung abdomineller Aortenaneurysmen zu untersuchen und damit auch einen potenziellen therapeutischen Ansatz zur Behandlung eines abdominalen Bauchaortenaneurysmas zu finden. Zur Beantwortung der Fragestellung führten wir in vivo Studien an zwei murinen AAA-Modellen durch. Es wurden Wildtyp- (WT C57BL/6 background), MLKLdefiziente- (Mlkl-/-) und RIPK1 inaktivierte (Ripk1D138N/D138N) Mäusen einer speziellen Angiotensin II Behandlung (Ang II), die die Entwicklung eines AAA induziert, unterzogen. In einem operativen Modell erfolgte eine Perfusion der abdominalen Aorta mit Elastase (PPE). Um das Fortschreiten der Bildung von Aortenaneurysmen zu untersuchen, wurden echokardiographische Analysen an den Wildtyp-, MLKL-defizienten- und RIPK1- inaktivierten Mäusen zu verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt. Diese ergaben, dass Mlkl-/- sowie Ripk1D138N/D138N im Ang II-Modell an Tag 14 vor einer Gefäßerweiterung geschützt waren. Vergleichbare Ergebnisse erhielten wir 21 Tage nach PPE Behandlung. Histologisch repräsentiert sich dies mit einer Reduktion des Kollagen- und Elastinverlustes der Tunica media, einer erhaltenen Zellproliferation von glatten Muskelzellen der Aorta sowie eines reduzierten inflammatorischen Niveaus. Dieses Projekt identifizierte eine bedeutende Rolle der Nekroptose bei der Entwicklung eines AAA. Die Nekroptose und ihre Mediatoren MLKL und RIPK1 könnten als potenzielle pharmakologische Ziele für die Behandlung der AAA-Krankheit identifiziert werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schwab, Gülsah guelsahschwab@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-643107
Date:	4 December 2022
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik III für Innere Medizin - Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Nekroptose German Aortenaneurysma German Inflammation German
Date of oral exam:	2 September 2022
Referee:	Name Academic Title Adam, Matti PD Dr. Walczak, Henning Univ.-Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/64310