Universität zu Köln

Röth, Philip (2022). Auswirkungen einer peripheren Nervenverletzung auf benachbarte Nerven durch Mikrogliaakkumulation im Rückenmark von Wildtypmäusen und einem neurodegenerativen Mausmodell (SOD1G93A). PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine Erkrankung der motorischen Nerven des zentralen und peripheren Nervensystems. Es kommt hierdurch zu einem fortschreitenden Funktionsverlust, der klinisch zu Paresen der Zielmuskulatur führt. Die Ätiologie der Erkrankung ist unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von Mikroglia, das heißt gewebsständigen Makrophagen im Rückenmark, auf die Pathogenese der ALS untersucht. Nach peripherer Nervenverletzung kommt es im Rückenmark auch unter physiologischen Bedingungen zu einer Akkumulation von Mikroglia um die betroffenen Motoneurone. Es ist vorstellbar, dass diese Mikrogliose insbesondere bei der ALS einen Einfluss auf die Funktion benachbarter Motoneurone haben könnte. Wir verglichen deshalb sieben Tage nach Verletzung des N. peroneus Rückenmarksschnitte von Wildtypmäusen (C57BL/6) mit denen von transgenen SOD1G93A Mäusen. Es handelt sich um ein etabliertes Mausmodell der ALS. Dabei unterschieden wir präsymptomatische SOD1G93A und symptomatische SOD1G93A Mäuse. Mittels Immunhistochemie wurden die Mikroglia im Rückenmark markiert. Um die Mikrogliose um die Motoneurone des benachbarten unverletzten N. tibialis zu identifizieren, wurde ein Tracer in den Zielmuskel (M. gastrocnemius) injiziert, welcher mittels retrogradem axonalem Transport Motoneurone im Rückenmark markierte. Außerdem analysierte ich Polarisierungen in inflammatorische M1 Mikroglia und antiinflammatorische M2 Mikroglia. Um die Auswirkungen der Mikroglia auf die Funktion der Motoneurone zu untersuchen, wurden zudem elektroneurographische und morphometrische Messungen des N. tibialis vor und sieben Tage nach der Operation durchgeführt. Die periphere Nervenverletzung führte zu einer Mikrogliaakkumulation im Rückenmark sowohl bei Wildtypmäusen als auch bei präsymptomatischen und symptomatischen SOD1G93A Mäusen. Diese zeigte sich besonders ausgeprägt im präsymptomatischen Stadium und war signifikant höher im Vergleich zu symptomatischen SOD1G93A Mäusen. Es konnten jedoch keine Polarisierungen von Mikroglia in M1/M2 nachgewiesen werden. Um die Motoneurone des unverletzten N. tibialis zeigte sich bei Wildtypmäusen und präsymptomatischen SOD1G93A Mäusen eine signifikant höhere Anzahl an Mikroglia ipsilateral der Läsion im Vergleich zur kontralateralen Seite. Die weniger ausgeprägte Zahl von Mikroglia nach peripherer Nervenverletzung bei symptomatischen SOD1G93A Mäusen und die fehlende Erhöhung von Mikroglia ipsilateral um die Motoneurone des N. tibialis könnten sich durch die krankheitsbedingt erhöhte Mikrogliazahl erklären lassen, welche bei Kontrolltieren signifikant nachgewiesen wurde. In keiner der drei Versuchsgruppen zeigte sich elektroneurographisch ein Unterschied der Muskelsummenaktionspotentiale des N. tibialis vor und sieben Tage nach Operation. In der Morphometrie zeigten Wildtypmäuse jedoch eine signifikant geringere Axonzahl des N. tibialis ipsilateral der Läsion. Bei präsymptomatischen SOD1G93A und symptomatischen SOD1G93A Mäusen zeigte sich dies nicht. Kontrolltiere symptomatischer SOD1G93A Mäuse wiesen sowohl ein signifikant geringeres Muskelsummenaktionspotential als auch eine geringere Axonzahl im Vergleich zu Wildtypmäusen auf, was ein Korrelat der fortschreitenden Neurodegeneration sein könnte. Es konnte in dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, dass die Mikrogliaakkumulation nach peripherer Nervenverletzung nicht nur auf Motoneurone des betroffenen Nervs beschränkt ist, sondern auch die Funktion unverletzter benachbarter Motoneurone beinträchtigen kann. Diese Mikrogliose tritt bei Wildtypmäusen und einem Mausmodell der ALS auf. Dabei zeigten sich auch in den peripheren Nerven degenerative Effekte. Es sind jedoch weitere Studien notwendig, um die genaue Funktion und Konsequenz der Mikrogliose nach Nervenverletzung und in der ALS zu erforschen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Röth, Philip philip.roeth@t-online.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-646108
Date:	17 November 2022
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language amyotrophe Lateralsklerose German periphere Nervenverletzung German
Date of oral exam:	17 November 2022
Referee:	Name Academic Title Lehmann, Helmar C. Professor Dr. med. Angelov, Doychin N. Professor Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/64610