Universität zu Köln

Krämer, Max (2023). Identifizierung prädiktiver und prognostischer Biomarker in unterschiedlichen Tumorkompartimenten des ösophagealen Adenokarzinoms. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das ösophageale Adenokarzinom zeigt eine global steigende Inzidenz und hat mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 25% eine schlechte Prognose. Personalisierte Therapieansätze sind selten und prognostische/prädiktive Biomarker des Tumormikromilieus sind unzureichend charakterisiert. Die kumulative Promotion nähert sich dieser Problematik in drei unterschiedlichen Schwerpunkten. 1. Zur Identifizierung Kompartiment-spezifischer Biomarker wurde eine Methode entwickelt, welche als kostengünstige Alternative zum sc-Seq Expressionsprofile individueller Zelltypen generiert. Dabei erfolgt die Extraktion der RNA nicht aus Einzelzellen, sondern aus flowzytometrisch-getrennten Zellkompartimenten. Die Separation der Proben in Epithelzellen, Immunzellen und Fibroblasten wurde durch verschiedene Verfahren validiert und eine suffiziente Ausbeute an RNA auch für kleine Gewebemengen gezeigt. 2. Biomarker des Immunzellkompartiments als therapeutische Angriffspunkte wurden in einem Patientenkollektiv von bis zu 551 Patienten auf ihre Bedeutung beim EAC überprüft. Es zeigte sich eine Expression der Immuncheckpoints LAG3, VISTA und IDO auf TILs durch IHC und RNA-Sonden basierte Verfahren in einem relevanten Anteil (LAG3: 11,4%, VISTA: 29%, IDO: 52,6%). Es konnte eine prognostisch günstige Bedeutung der VISTA, LAG3 und IDO Expression gezeigt werden. Durch den Vergleich von Genexpressionsprofilen aus therapienaiven und vorbehandelten Tumoren konnte zudem ein immunsuppressiver Effekt von neoadjuvanten Therapiekonzepten auf das Tumormikromilieu des EACs gezeigt werden. Dabei kam es zur verminderten Expression von Checkpoints und Anzahl TILs nach (Radio-) Chemotherapie. 3. Im Tumorzellkompartiment wurde die Rolle von Amplifikationen in ErbB-Rezeptor abhängigen Signalwegen durch FISH-Technik und Immunhistochemie evaluiert. Es fanden sich KRAS Amplifikationen in 17,1%, PIK3CA Amplifikationen in 5% sowie eine HER2/neu-Überexpression in 14,9% der untersuchten Tumore.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Krämer, Max maxkraemer94@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-646851
Date:	2023
Place of Publication:	Köln
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Pathologie und Neuropathologie > Institut für Pathologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Adenokarzinom German Ösophagus UNSPECIFIED EAC UNSPECIFIED Esophageal UNSPECIFIED Adenocarcinoma UNSPECIFIED LAG3 UNSPECIFIED VISTA UNSPECIFIED IDO UNSPECIFIED HER2/neu UNSPECIFIED
Date of oral exam:	5 December 2022
Referee:	Name Academic Title Quaas, Alexander Universitätsprofessor Dr. Bruns, Christiane Universitätsprofessorin Dr. Quante, Micheal Professor Dr. Dres. h.c.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/64685