Neue und selektive GSTP1-Inhibitoren mit 1,2,4-Trioxanstruktur als Grundlage für die Entwicklung einer effektiven Tumortherapie

Bräutigam, Maria Lisa Denise (2016). Neue und selektive GSTP1-Inhibitoren mit 1,2,4-Trioxanstruktur als Grundlage für die Entwicklung einer effektiven Tumortherapie. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurden selektive Inhibitoren der Glutathion-Transferase P1 (GSTP1) mit 1,2,4-Trioxanstruktur als potentielle Wirkstoffe gegen multiresistente Tumore synthetisiert. Die Darstellung dieser Substanzen erfolgte über Typ-II-Photooxygenierung allylischer Alkohole mit anschließender Säure-katalysierter Peroxyacetalisierung unter Verwendung von 4-Nitrobenzaldehyd. Über diesen Syntheseweg konnten unterschiedlich substituierte 1,2,4-Trioxane dargestellt werden. Die höchste biologische Aktivität zeigten Verbindungen mit aromatischen Estersubstituenten am 1,2,4-Trioxanring. Es wurde eine Leitstruktur entwickelt, die einen α,β-ungesättigten aromatischen Estersubstituenten in Position 6 des 1,2,4-Trioxangerüsts und in Position 3 einen 4-Nitrophenylsubstituenten aufweist. Die Verbindungen dieser Substanzklasse zeigen Inhibition der GSTP1 im niedrig mikromolaren Bereich. Durch Aktivitätsstudien an den GST-Klassen A und M konnte gezeigt werden, dass die Verbindungen selektiv GSTP1 inhibieren. Nachdem mittels quantitativer PCR 12 Krebszelllinien, die hohe GSTP1-Expressionsniveaus zeigen, identifiziert worden waren, wurde die Aktivität der 1,2,4-Trioxane gegenüber GST, die in Krebszelllysaten vorkommt, nachgewiesen. Die GST in der Brustkrebsepithelzelllinie HBL100 und der Lungenkarzinomzelllinie SK-MES-1 wird durch 1,2,4-Trioxane noch effektiver inhibiert als aufgereinigte GSTP1 (IC50 im nanomolaren Bereich).

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Selective GSTP1 inhibitors bearing a 1,2,4-trioxane were synthesized as potential drug candidates in circumventing chemoresistance. The compounds were synthesized by type II photooxygenation route of allylic alcohols followed by acid-catalyzed peroxyacetalization with 4-nitrobenzaldehyde. Using this route, a series of diverse 1,2,4-trioxanes was be generated. The highest biological activity was achieved by introducing an aromatic ester moiety into the compounds. A lead structure bearing an α,β-unsaturated aromatic ester substituent in position 6 of the 1,2,4-trioxane and a 4-nitrophenyl substituent in position 3 was developed. The compounds showed activity against GSTP1 in the low micromolar range. In addition, activity studies against the GST classes A and M revealed a high selectivity towards GSTP1 for the tested compounds. After identification of 12 highly GSTP1-expressing cancer cell lines by qPCR, activity of the 1,2,4-trioxanes against GST in cancer cell lysates was determined. The GST from the breast cancer epithelial cell line HBL100 and the lung carcinoma cell line SK-MES-1 was inhibited by 1,2,4-trioxanes in the high nanomolar range making these compounds more active in cell lysates than against the isolated enzyme.

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