Universität zu Köln

Ulmer, Bastian ORCID: 0000-0002-0883-6481 (2023). Über die Beschreibung und Modellierung einer Abhängigkeit des Zellwachstums von einer KRAS- Expression in KRAS Wildtyp Tumorzelllinien. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In der Entwicklung neuer Inhibitoren gegen die häufig mutierten RAS-Onkogene konnten zuletzt bedeutende Erfolge erzielt werden. Jedoch besitzen die RAS-Proteine auch ohne das Vorliegen von aktivierenden Mutationen eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion membranständiger Kinasen. Ziel dieser Arbeit war es, die Abhängigkeit des Zellwachstums von einer KRAS-Expression in Tumorzelllinien ohne aktivierende KRAS-Mutation zu charakterisieren sowie Optionen für eine Modellierung dieser Abhängigkeit zu evaluieren. Dafür wurden Daten von über 700 Zelllinien aus CRISPR-knockout und RNAi-knockdown Experimenten des Achilles- und DRIVE-Projekts analysiert. Dabei konnte eine Subgruppe KRAS-abhängiger Zelllinien ohne aktivierende KRAS-Mutationen identifiziert werden. Anschließend wurde die Abhängigkeit des Wachstums der Zelllinien von einer KRAS-Expression unter Verwendung von RNA-Expressionsdaten und einer Diffusionskernel-basierten Variablenselektion erfolgreich vorhergesagt. Im Gegensatz zu diesem Ansatz konnten Modelle basierend auf Prädiktoren, bestehend aus ausgewählten RAS-activating Events (RAE) oder zuvor veröffentlichten RAS-Expressionssignaturen keine zufriedenstellenden Vorhersagen liefern. Diese Beobachtungen unterstreichen die Bedeutung eines standardisierten methodischen Vorgehens in der Modellierung mit Expressionsdaten und heben die heterogene Verteilung der RAEs in den Zelllinien mit KRAS Wildtyp Sequenz (KRASwt) hervor. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Prädiktoren der KRASwt Modelle Informationssignale enthalten, die nicht durch andere Genexpressionen ersetzbar sind, was auf einen KRAS abhängigen Phänotyp in der KRASwt Subgruppe hindeutet. Die Ergebnisse der Studie deuten daraufhin, dass Patienten mit Tumoren ohne aktivierende KRAS-Mutationen von einer Therapie mit den neu entwickelten panKRAS profitieren könnten. Machine Learning-Modelle könnten zukünftig dabei helfen, klinische Entscheidungen bezüglich einer Therapieindikation zu treffen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Ulmer, Bastian ulmerbastian@gmail.com orcid.org/0000-0002-0883-6481 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-701137
Date:	5 June 2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Pathologie und Neuropathologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language RAS Signalweg German KRAS Abhängigkeit German Machine learning English CRISPR/RNAi German Transcriptomics English
Date of oral exam:	6 April 2023
Referee:	Name Academic Title Odenthal, Margarete Professor Bröckelmann, Paul PD Schnetzke, Ulf PD
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/70113