Universität zu Köln

Fuchs, Tim Arkascha (2023). Quantifizierung der Aktivität von Typ II Proteinkinase A unter Einfluss von Opioid- und Serotoninrezeptor-spezifischen Liganden mittels „High Content Screening“ (HCS)-Mikroskopie. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Annähernd 19 % aller erwachsenen Europäer leiden unter chronischen Schmerzen. Als potente Analgetika nehmen Opioide in der Schmerztherapie eine zentrale Rolle ein. Paradoxerweise konnte die Wirksamkeit einer Langzeit-Opioidtherapie nicht mit ausreichender Evidenz belegt werden. Bei inadäquater Schmerzlinderung führt eine Dosissteigerung oder der Wechsel auf ein potenteres Opioid häufig zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Obstipation, Atemdepression, Abhängigkeit, Entzugssymptomen bei Absetzen, Überdosierung und Tod. Ziel dieser Arbeit war die Quantifizierung der endogenen Aktivität von Proteinkinase A II (PKA II), in murinen, primär sensorischen Neuronen, unter Einfluss von Opioidrezeptor (OR)- und Serotonin (5-HT)-Rezeptor-spezifischen Liganden. Dafür wurde die Inhibition und Induktion der PKA II durch 5-HT- und OR-spezifische Liganden in ca. 1.500.000 Einzelzellen analysiert. Verwendet wurde hierfür der von uns etablierte „pRII/RIIβ-Assay“, in Kombination mit „High Content Screening“ (HCS)-Mikroskopie und automatisierter Bildanalyse. Die generierten Daten zeigen erstens, dass die 5-HT-induzierte PKA-II-Aktivität mittels κ-Opioidrezeptor (KOR)- sowie Nozizeptin-Orphanin-FQ-Peptidrezeptor (NOP)-spezifischer und unspezifischer OR-Agonisten partiell, jedoch nicht vollständig, inhibiert werden kann. Zweitens konnten keine synergistischen Effekte des 5-HT4-Rezeptor-spezifischen Antagonisten GR113808 auf die Fentanyl (MOR)-vermittelte PKA-II-Inhibition beobachtet werden. Drittens konnte die These, dass die OR-vermittelte PKA-II-Inhibition hauptsächlich durch µ-Opioidrezeptoren (MOR) vermittelt wird, die in höherer Dosierung unspezifisch auch durch OR-Agonisten anderer OR-Isoformen aktiviert werden, unter Verwendung von OR-isoformspezifischen Antagonisten, nicht belegt werden. Zwar konnte die OR-vermittelte PKA-II-Inhibition partiell revertiert werden, eine vollständige Reversion konnte jedoch auch durch Kombination der getesteten OR-Antagonisten nicht erzielt werden. Die vorgelegte Arbeit trägt zum besseren Verständnis des funktionellen Antagonismus zwischen Opioid- und serotonergem System bei. Dieser ist Bestandteil der Regulationsmechanismen grundlegender Prozesse wie Atmung, Verdauung, Stimmung und Nozizeption. Die präsentierten Daten könnten zur Identifikation neuer Mechanismen beitragen, welche die OR-vermittelte Inhibition von PKA II potenzieren. Diese Mechanismen könnten genutzt werden, um eine Steigerung der Opioid-induzierten Analgesie, ohne vermehrtes Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen, zu erreichen. Schlussendlich könnte dadurch die Anwendung von Opioiden in der Therapie akuter sowie möglicherweise auch chronischer Schmerzen effektiver und sicherer gestaltet werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Fuchs, Tim Arkascha tim.arkascha.fuchs@outlook.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-701888
Date:	2 May 2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Opioid UNSPECIFIED Serotonin UNSPECIFIED Schmerz UNSPECIFIED
Date of oral exam:	2 May 2023
Referee:	Name Academic Title Hucho, Tim Universitätsprofessor Dr. rer. nat Wodarz, Andreas Universitätsprofessor Dr. rer. nat
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/70188