Universität zu Köln

Peters, Stefan Lukas ORCID: 0000-0002-7055-2471 (2023). Studien zur Synthese neuer Derivate gegen Sarkopenie und Kachexie. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Muskeldegeneration im Alter oder als Komplikation anderer Erkrankungen (Sarkopenie und Kachexie) sind schwerwiegende Syndrome, die die Lebensqualität und die Prognose für Krankheiten deutlich reduzieren. Verschiedenste Therapieansätze zur Behandlung dieses Syndroms wurden bisher ohne durchschlagenden Erfolg entwickelt. Ein mögliches therapeutisches Target ist das Signalpeptid Myostatin (MSTN), welches eine Schlüsselrolle in der Regulation des Muskelwachstums ausübt. In diesem Projekt wurden aufbauend auf zwei Referenzverbindungen, einem Benzimidazol-Derivat (Referenz 7) und einem 1H-[3,4-d]-Pyrazolopyrimidin-Derivat (Referenz 8), neue „Small Molecules“ mittels computergestütztem Docking designed und synthetisiert. Dazu wurden modulare Syntheserouten zu den beiden Referenzverbindungen entworfen, wobei mitunter literaturbekannte Methoden auf neue Substrate erweitert wurden. Über diese Sequenzen konnten insgesamt 69 Verbindungen (Referenz 7 + 31 Derivate und Referenz 8 + 36 Derivate) erfolgreich hergestellt werden. Die Ergebnisse der biologischen Charakterisierung der Verbindungen in einem zellbasierten Reportergen-Assay floss in das Design der jeweils nächsten Generation von Derivaten ein. So konnten mehrere hochpotente Verbindungen (IC50-Werte <10 nM) entwickelt werden, wobei die meisten Derivate von 8 abgeleitet wurden und nur ein potentes Derivat von 7 synthetisiert wurde. In Folgeprojekten sollen die aktivsten Verbindungen weitergehend charakterisiert und der genau Wirkmechanismus entschlüsselt werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Muscle degeneration in old age or as a complication of other diseases (sarcopenia and cachexia) are serious syndromes that significantly reduce the quality of life and prognosis for disease. Various therapeutic approaches to treat this syndrome have been developed so far without resounding success. One potential therapeutic target is the signal peptide myostatin (MSTN), which plays a key role in the regulation of muscle growth. In this project, building on two reference compounds, a benzimidazole derivative (reference 7) and a 1H-[3,4-d]-pyrazolopyrimidine derivative (reference 8), new "small molecules" were designed and synthesized using computer-assisted docking. For this purpose, modular synthetic routes towards the two reference compounds were designed, combining literature-known methods and extending them to new substrates. A total of 69 compounds (reference 7 + 31 derivatives and reference 8 + 36 derivatives) were successfully synthesized via these sequences. The results of the biological characterization of the compounds in a cell-based reporter gene assay were incorporated into the design of the next generation of derivatives. Thus, several highly potent compounds (IC50 values <10 nM) were synthesized, with most derivatives derived from 8 and only one potent derivative synthesized from 7. In follow-up projects, the most active compounds will be further characterized and the exact mechanism of action will be deciphered. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Peters, Stefan Lukas UNSPECIFIED https://orcid.org/0000-0002-7055-2471 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-702485
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Organic Chemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Medizinische Chemie, Organische Chemie, Synthese, Sarkopenie, Kachexie, Vitamin D3, Docking German Midicinal chemistry, organic chemistry, synthesis, sarkopenia, cachexia, vitamin d3, docking English
Date of oral exam:	19 April 2023
Referee:	Name Academic Title Schmalz, Hans-Günther Prof. Dr. Huy, Peter Prof. Dr. El Sheikh, Sherif Prof. Dr. Stingl, Julia Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/70248